מתילקובלמין – כל מה שצריך לדעת

ויטמין B12 הוא ויטמין חיוני לאדם, מפני שגופינו לא יכול לייצרו בעצמו והוא חייב לקבלו מהמזון.

ויטמין B12 שנקרא גם ‘קובלמין’, הוא השם הכולל שניתן לארבע תרכובות (נגזרות) שכולן מכילות בתוכן את היסוד המתכתי ‘קובלט’. השוני בין ארבע נגזרות הקובלמין הוא בסוג המולקולה אליה כל נגזרת קשורה. למשל, קשירה לקבוצת מתיל יוצרת את הנגזרת מתיל-קובלמין, קשירה למולקולת ציאניד יוצרת את הנגזרת ציאנו-קובלמין, קשירה למולקולת אדנוזיל יוצרת את הנגזרת אדנוזיל-קובלמין וקשירה למולקולת הידרוקסיל יוצרת את המולקולה הידרוקסי-קובלמין.

מתוך ארבע נגזרות אלו של ויטמין B12, רק הנגזרות מתיל-קובלאמין ואדנוזיל-קובלאמין  פעילות פיזיולוגית בגוף, ומשמשות כקו-פקטורים לשני אנזימים בעלי חשיבות קריטית בגוף האדם. בלעדי מתיל-קובלמין ואדנוזיל-קובלמין שני אנזימים חשובים אילו לא יוכלו לפעול, וזאת גם הסיבה שמצבי מחסור בויטמין B12 יכולים להיות מסוכנים.

לעומת זאת, ציאנו-קובלמין והידרוקסי-קובלמין הן נגזרות של ויטמין B12 שאינן פעילות פיזיולוגית בגוף. הן יכולות לעבור תהליכי המרה אנזימתיים בתאים כדי להפוך למתיל-קובלמין או לאדנוזיל-קובלמין ורק אז להיות פעילות. מסיבה זו נגזרות אלו מכונות ‘פרו-ויטמינים’ (משום שהן אינן מהוות ויטמינים פעילים).

 אילו אנזימים בגוף תלויים בנגזרות הפעילות של ויטמין B12, ומהן ההשלכות של מחסור בנגזרות אלו?

האנזים מתיונין-סינתאז(MS)  והאנזים מתיל-מלוניל-קואנזים A מוטאז(MUT)  תלויים בנגזרות הפעילות של ויטמין B12 ובלעדיהן הם לא יוכלו לפעול. האנזים MS נדרש כדי להפוך את חומצת האמינו הומוציסטאין לחומצת האמינו מתיונין. אך במקרה של מחסור בויטמין B12 מסוג מתיל-קובלמין האנזים לא יוכל לפעול באופן מיטבי, מה שיתבטא באנמיה מגאלובלסטית, בפגיעה בייצור של DNA, וכן בעלייה מסוכנת ברמות ההומוציסטאין, שמקושרת למחלות לב וכלי דם. מתיל קובלמין בשילוב עם פולאט (חומצה פולית טבעית) אף חיוני להתפתחות תקינה של המוח בתקופת הילדות [1].

האנזים MUT  תלוי אף הוא בויטמין B12  פעיל לשם חילוף החומרים של חומצות שומן מסוימות. מחסור בויטמין B12 פעיל יפגע בפעילות האנזים, ולבסוף יתבטא בתופעות נוירולוגיות  שחלקן בלתי הפיכות, בהפרעות פסיכיאטריות, בשיעור גבוה של הפלות טבעיות ובשכיחות גבוהה של פגמים מולדים בילודים.

מלבד החשיבות הרבה שיש לנגזרות הפעילות של ויטמין B12 בהפעלה של האנזימים הנ”ל, הנגזרת הפעילה מתיל-קובלמין משתתפת בנוסף בתהליך המתילציה (שנקרא גם ‘מעגל המתילציה’). למתילציה יש השלכות פיזיולוגיות רחבות טווח וחשובות מאוד על תפקודים חיוניים, כגון במערכת העצבים, במערכת הקרדיווסקולרית במערכת החיסונית, בתהליכי הפקת האנרגיה, בשמירה על איזון הורמונלי, בהגנה על על מולקולות דנ”א ועוד. ויטמין B12 מסוג מתיל-קובלמין משתתף בתהליך המתילציה בתור ספק של קבוצה כימית חיונית מאוד שנקראת ‘קבוצת מתיל’.

הנגזרות הטבעיות של ויטמין B12 לעומת הנגזרת הסינטטית

מתוך ארבע הנגזרות של ויטמין B12, קיימות 3 נגזרות טבעיות: מתיל-קובלמין, אדנוזיל-קובלמין והידרוקסי-קובלמין, ונגזרת אחת סינטטית: ציאנו-קובלמין.

הנגזרות הטבעיות של ויטמין B12 נמצאות במקורות מזון, רובם מן החי. בעלי חיים אוגרים את שלוש הנגזרות הטבעיות בחלב, בביצים, בשרירים ובפרט בכבד [2]. כך למשל, אדנוזיל-קובלמין היא הנגזרת שנמצאת באחוז גבוה בבשר (68%), ואת היתרה (32% ) מהוות הנגזרות מתיל-קובלמין והידרוקסי-קובלמין [3]. מתיל-קובלמין נמצא בשיעור הכי גבוה בחלב ובביצים.

מסיבה זו, טבעונים וגם צמחונים נמצאים בדרך כלל בסיכון גבוה לפתח מחסור בויטמין B12, למרות שהוויטמין קיים גם בביצים ובחלב. זאת משום שביצים וחלב מכילים B12 בכמות נמוכה יחסית וגם הספיגה של הויטמין מהם נמוכה. בנוסף, תהליכי עיבוד של חלב (כגון חימום ופסטור) מפחיתים עוד יותר את כמותו של הויטמין.

לגבי מזונות מהצומח, רובם מכילים נגזרת של ויטמין B12 שגוף האדם לא יכול להשתמש בה ולכן היא נקראת Pseudo Vitamin B12 (כלומר ויטמין B12 “לא אמיתי”). זה נכון בפרט לגבי סוגים רבים של אצות כמו ספירולינה שמכילות ויטמין B12 שאינו פעיל ביולוגית. מקורות מזון צמחוניים אחרים לרוב מכילים כמויות זניחות של B12 שאינן מספקות את הצריכה היומית המומלצת (כגון טמפה – המיוצר מפולי סויה מותססים, פטריות שיטאקי – שיש לצרוך מהן כמות אדירה כדי לקבל את הצריכה היומית המומלצת ואצות כגון כלורלה – שיש בין התוספים השונים הבדלים עצומים באחוז ויטמין B12, כפי שהתגלה במחקרים).

ציאנו-קובלמין היא נגזרת סינטטית שלא מצויה באופן טבעי במקורות המזון, וכאמור היא אינה פעילה פיזיולוגית בגוף, ללא תהליך של המרה שעליו נפרט בהמשך.

ספיגת ויטמין B12 מהמזון ומתוספים

הספיגה של ויטמין B12 מהמזון נעשית בתהליך מורכב מאוד, אשר עלול להיפגע במצבים מגוונים. נתחיל בכך שויטמין B12 מהמזון מגיע כשהוא קשור לחלבון. לכן הזמינות הביולוגית שלו תלויה בהפרשה מספקת של חומצת קיבה ואנזימים שונים שמשחררים את הויטמין מהמזון. לאחר השחרור, הויטמין נקשר לרכיב בשם הפטוקורין (haptocorrin) שנושא אותו לאורך צינור העיכול. כשהויטמין מגיע לאתרי הספיגה במעי הדק, הוא משתחרר בעזרת אנזימים מההפטוקורין ונקשר לחלבון שנקרא ‘הגורם הפנימי’ (Intrinsic Factor) שמסייע לו לעבור את תהליך הספיגה. אולם מצבים בריאותיים שונים יכולים לפגוע בכל אחד מהשלבים בתהליך הספיגה של הויטמין וכפועל יוצא, נפגעת גם הזמינות הביולוגית של הויטמין בגוף. מצבים אילו כוללים מחלות אוטואימוניות הפוגעות בהפרשת ‘הגורם הפנימי’ (כגון אנמיה ממארת וגסטריטיס אטרופית), ובעיות הפוגעות בתפקודי הספיגה של המעי (כגון מחלת צליאק, קוליטיס כיבית, מחלת קרוהן) וגם ירידה בחומציות הקיבה כתוצאה מגיל מבוגר או מנטילת תרופות מסוימות. לכן אוכלוסיות לא מעטות, מלבד צמחונים וטבעונים, נוטות להיות במחסור של הויטמין. גם במחקר אפידמיולוגי נרחב מאוד שנערך בארה”ב (המכונה “מחקר פרמינגהם”) התגלה כי כ- 40% מהאוכלוסייה הבוגרת נמצאים בסיכון ללקות במחסור בויטמין B12 על רקע בעיות ספיגה שונות.

לעומת ויטמין B12 מהמזון, ויטמין B12 מתוספי תזונה מגיע כשהוא אינו קשור לחלבון, ועל כן הספיגה שלו אינה תלויה בחומציות הקיבה והוא אף לא זקוק לחלבון ‘הגורם הפנימי’ לשם ספיגתו [4].

ההבדלים בין B12 בתוספי התזונה השונים

כאמור, מחסור בויטמין B12 הוא נפוץ למדי, והוא יכול לגרום לבעיות בריאותיות חמורות ולסימפטומים, החל מעייפות קיצונית ובעיות עיכול וכלה בפגיעה עצבית וסימפטומים רגשיים כגון דיכאון ובעיות זיכרון [5]. מסיבה זאת, אנשים רבים נוטלים תוספי ויטמין B12 כדי לענות על הצרכים הפיזיולוגיים וכדי למנוע חוסרים.

רוב תוספי התזונה בעולם ובישראל מבוססים על אחת משתי הנגזרות של ויטמין B12: מתיל-קובלמין (הנגזרת הטבעית הפעילה) או ציאנו-קובלמין (הנגזרת הסינטטית שאינה קיימת במזון ושאינה פעילה לכשעצמה) [6]. כיום יש מחקרים שהוכיחו כי נטילה דרך הפה של ויטמין B12 הינה יעילה במידה שווה להזרקה שלו, כטיפול במצבי מחסור של ויטמין בי12 [1].

אם כך, מהם ההבדלים העיקריים בין תוסף מתיל-קובלמין לציאנו-קובלמין?

1. בעוד שנגזרת המתיל-קובלמין מכילה קבוצת מתיל (אותה קבוצה כימית יקרת ערך שחשובה כל כך לתהליכי המתילציה), נגזרת הציאנו-קובלמין הסינטטית מכילה מולקולת ציאניד.
   הציאניד היא מולקולה רעילה לגוף. לכן נגזרת הציאנו-קובלמין חייבת לעבור פירוק בגוף לשני רכיבים: ציאניד – שיופרש מהגוף בשתן, וקובלמין – שיומר לאחד משני הקו-פקטורים הפעילים פיזיולוגית (מתיל-קובלמין או אדנוזיל-קובלמין).

אבל חשוב לציין כי פירוק זה של הציאנו-קובלמין עשוי שלא להתבצע עקב פגמים גנטיים שקיימים אצל אנשים לא מעטים באוכלוסייה הבריאה [7], ולכן במקרה זה, לתוסף הציאנו-קובלמין לא תהיה פעילות פיזיולוגית בגוף והוא לא יהיה יעיל לטיפול או למניעת מחסור בויטמין B12.

חוקרים שונים טוענים שעובדה זו כלל אינה מפתיעה, משום שציאנו-קובלמין היא אינה נגזרת של B12 הקיימת בטבע, ולכן זה צפוי שיתכנו פגמים גנטיים שלא יאפשרו את פירוקה [4].

2. מחקר שהשווה בין נטילת תוסף ציאנו-קובלמין לתוסף מתיל-קובלמין, מצא כי כמעט פי 3 יותר ציאנו-קובלמין הופרש בשתן לעומת מתיל-קובלמין [8]. תוצאה זו מצביעה על כך שההטמעה ברקמות הגוף של ויטמין B12 פעיל, היא יעילה יותר בנטילת תוסף מתיל-קובלמין. בנוסף, נמצא כי נטילת מתיל-קובלמין תרמה לאגירה מוגברת של B12 בכבד, בשיעור של 13% יותר מציאנו-קובלמין [8]. גם חוקרים שערכו סקירת מחקרים סיסטמתית הסיקו מתוצאותיה, כי נטילה של כל סוג של תוסף B12 טבעי תהיה יעילה על פני נטילת ויטמין B12 מסוג ציאנו-קובלמין. זאת בגלל הפרשתו המוגברת בשתן של ציאנו-קובלמין והבעייתיות בזמינות הביולוגית שלו שנובעת מספיגה ירודה בתאים ומבעיות בהפעלה המטבולית שלו [4, 9] מסיבות אלו טענו החוקרים, כי תוסף ציאנו-קובלמין הוא נחות בהשוואה לכל נגזרת טבעית ופעילה של ויטמין B12.

3. החוקרים שערכו את סקירת המחקרים הנ”ל, אף הביעו דאגה בכל הקשור להצטברות רעילה של מולקולת הציאניד ברקמות הגוף, כתוצאה מנטילה ממושכת של תוסף ציאנו-קובלמין או מאכילה תכופה של מזון שהועשר בציאנו-קובלמין [10,11]. גם במאמר מדעי שפורסם בכתב העת היוקרתי The Lancet הועלתה הצעה להפסקת השימוש בציאנו-קובלמין לאור הבעייתיות הנובעת ממולקולת הציאניד, בפרט עבור מעשנים [12].

מהם היישומים הקליניים הפוטנציאליים של נטילת מתיל-קובלמין כפי שעולה ממחקרים? 

1. פציאליס – הממצאים הקליניים הראו כי נטילת תוסף מתיל-קובלמין שיפרה דרמטית את זמן ההחלמה עד לתפקוד עצבי תקין [13]. במחקר זה המשתתפים חולקו ל- 3 קבוצות: קבוצה 1 טופלה בסטרואידים, קבוצה 2 טופלה במתיל-קובלמין וקבוצה 3 טופלה בשילוב של מתיל-קובלמין וסטרואידים. תוצאות המחקר הראו שהזמן להחלמה מלאה ולתפקוד עצבי תקין היה קצר ביותר בקבוצה 2 ולאחריו בקבוצה 3. הציון החמור ביותר, כמדד לתפקוד השריר לאחר 1-3 שבועות טיפול, ניתן לקבוצה 1. מבחינת השיפור בסימפטומים הנלווים – התוצאות היו טובות יותר בקבוצה 2 ובקבוצה 3, לעומת קבוצה 1.
2. נוירופתיה סוכרתית – במחקר זה, נטילת מתיל-קובלמין למשך 4 חודשים תרמה לשיפור סימפטומי הבערה, הנימול, התכווצויות השריר או לחילופין איבוד התחושה בגפיים. בנוסף, היה שיפור בתגובת הרפלקסים, ביכולת לחוש ויברציה בבדיקה, היה שיפור מבחינת חולשת שרירים ותחושת הרגישות לכאב [14].
3. תפקודי ראייה – ניסויים מדעיים הראו כי נטילת ארוכת טווח של מתיל-קובלמין תרמה להגנה על תאי עצב ברשתית העין מפני רעילות של רכיב בשם גלוטמאט (במחקר מעבדה בתאים) [15]. בנוסף, מחקר קליני מצא כי התדרדרות ביכולת ההתמקדות בראייה השתפרה בקרב אנשים שטופלו במתיל-קובלמין [16].
4. שינויים בקצב הלב – שינויים בקצב הלב מהווים מדד לזיהוי פעילות יחסית וכן איזון בין מערכות העצבים הסימפטתית/פארה-סימפתטית. מתיל-קובלמין תרם לשיפור בשינויים בקצב הלב, מה שמצביע על ההשפעה המווסתת שיש לו על מערכת העצבים [17].
5. רמות גבוהות של הומוציסטאין – במחקר קליני שנערך ביפן, נמצא שמתן מתיל-קובלמין (בעירוי) תרם להפחתה מובהקת ברמות ההומוציסטאין בדם (מ- 14.7 ל- 10.2 nmol/ml) בקרב חולי סוכרת סוג 2 שאובחנו עם מחלת כלי דם קטנים. החוקרים הסיקו כי רמות גבוהות של הומוציסטאין מהוות גורם סיכון להתפתחות מחלת כלי דם קטנים בקרב חולי סוכרת סוג 2 וכי טיפול במתיל-קובלמין יכול לתרום להפחתתן [18].
6. שיפור מדדי איכות וכמות הזרע בגברים – במחקר קליני, מתן מתיל-קובלמין במינון של 6 מ”ג/יום למשך 16 שבועות, שיפר את ספירת הזרע ב- 37.5% [19]. במחקר נוסף, מתן מתיל-קובלמין במינון של 1500 מק”ג למשך 4-24 שבועות, תרם לעלייה בריכוז הזרע, בספירת הזרע ובתנועתיות הזרע [20].
7. בעיות שינה – השימוש במתיל-קובלמין לבעיות של שינה-יקיצות נראה מבטיח מאוד. למרות שעדיין לא הוברר מדעית באיזה מנגנון מתיל-קובלמין פועל בהקשר זה, ישנה אפשרות כי מתיל-קובלמין נדרש לשם ייצור מלטונין (מאחר ויצירה של מלטונין דורשת תרומה של קבוצת מתיל). נראה כי לתיסוף של מתיל-קובלמין יש יכולת גבוה להשפיע על ייצור של מלטונין, להגביר את הרגישות לאור, לנרמל את המקצבים של השעון הביולוגי וכן את המקצבים המתקשרים לשינה-עירות [21–26].

9 .        הקלה על כאבים – מאמר סקירת מחקרים מצא כי לנטילת מתיל-קובלמין יש פוטנציאל להביא לשיפור משמעותי במדדי כאב, כגון כאב נלווה לנוירופתיה סוכרתית, כאב גב תחתון ונאורלגיה. בנוסף, מתיל-קובלמין תרם לשיפור בהולכה העצבית והחלמה של עצבים פגועים [27].

10. מחלת ALS – במחקר קליני ארוך טווח שלב II/III עדכני, נבחנה השפעת נטילת מתיל-קובלמין במינון גבוה (25 מ”ג או 50 מ”ג) בהשוואה לנטילת פלסבו, למשך 36 חודשים או יותר, בקרב 373 חולי ALS. החוקרים סיקו מתוצאות המחקר כי אמנם המינון הגבוה מאוד של מתיל-קובלמין לא הראה יעילות משמעותית בכל קבוצות הטיפול, אך מתוצאות המחקר עולה כי טיפול מסוג זה, במידה ומתחילים בו בשלב מוקדם, עשוי להאריך את תקופת ההישרדות של החולים ולעכב את התקדמות הסימפטומים, וזאת ללא תופעות לוואי משמעותיות [28].

אסמכתאות:

1. Thakkar, Karan & Billa, G. (2014). Treatment of vitamin B12 deficiency–Methylcobalamine? Cyancobalamine? Hydroxocobalamin?—clearing the confusion. European journal of clinical nutrition. 69. 10.1038/ejcn.2014.165.
2. Watanabe F, Yabuta Y, Bito T, Teng F. Vitamin B₁₂-containing plant food sources for vegetarians. 2014;6(5):1861–1873
3. Czerwonka M, Szterk A, Waszkiewicz-Robak B. Vitamin B12 content in raw and cooked beef. Meat Sci. 2014;96(3):1371–1375.
4. Paul C, Brady DM. Comparative Bioavailability and Utilization of Particular Forms of B₁₂Supplements With Potential to Mitigate B₁₂-related Genetic Polymorphisms. Integr Med (Encinitas). 2017;16(1):42-49.
5. https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminB12-HealthProfessional/
6. Vitamin B₁₂deficiency BMJ 2014;349:g5226. https://doi.org/10.1136
7. Gräsbeck R. Hooked to vitamin B12 since 1955: A historical perspective. 2013;95(5):970–975. 
8. Okuda K, Yashima K, Kitazaki T, Takara I. Intestinal absorption and concurrent chemical changes of methylcobalamin. J Lab Clin Med. 1973;81(4):557-567.
9. Comparison of hydroxocobalamin and cyanocobalamin in the treatment of pernicious anaemia.Chalmers JN, Shinton NK Lancet. 1965 Dec 25; 2(7426):1305-8.
10. Gräsbeck R. Hooked to vitamin B12 since 1955: A historical perspective. 2013;95(5):970–975.
11. Carmel R. Efficacy and safety of fortification and supplementation with vitamin B12: Biochemical and physiological effects. Food Nutr Bull. 2008;29(2Suppl):S177–S187.
12. Foulds WS, Freeman AG, Phillips CI, Wilson J. Cyanocobalamin: A case for withdrawal. 1970;1(7636):35.
13. Jalaludin MA. Methylcobalamin treatment of Bell’s palsy. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 1995;17(8):539-544.
14. Yaqub BA, Siddique A, Sulimani R. Effects of methylcobalamin on diabetic neuropathy. Clin Neurol Neurosurg 1992;94:105-111.
15. Kikuchi M, Kashii S, Honda Y, et al. Protective effects of methylcobalamin, a vitamin B12 analog, againstglutamate-induced neurotoxicity in retinal cell culture. Invest Ophthalmol Vis Sci1997;38:848-854.
16. Iwasaki T, Kurimoto S. Effect of methylcobalamin in accommodative dysfunction of eye by visual load. SangyoIka Daigaku Zasshi 1987;9:127-132.
17. Yoshioka K, Tanaka K. Effect of methylcobalamin on diabetic autonomic neuropathy as assessed by power spectral analysis of heart rate variations. Horm Metab Res 1995;27:43-44.
18. Araki A, Sako Y, Ito H. Plasma homocysteine concentrations in Japanese patients with non-insulin-dependentdiabetes mellitus: effect of parenteral methylcobalamin treatment. Atherosclerosis 1993;103:149-157.
19. Moriyama H, Nakamura K, Sanda N, et al. Studies on the usefulness of a long-term, high-dose treatment ofmethylcobalamin in patients with oligozoospermia. Hinyokika Kiyo 1987;33:151-156.
20. Isoyama R, Kawai S, Shimizu Y, et al. Clinical experience with methylcobalamin (CH3-B12) for male infertility.Hinyokika Kiyo 1984;30:581-586
21. Uchiyama M, Mayer G, Okawa M, Meier-Ewert K. Effects of vitamin B12 on human circadian body temperaturerhythm. Neurosci Lett1995;192:1-4.
22. Tomoda A, Miike T, Matsukura M. Circadian rhythm abnormalities in adrenoleukodystrophy and methyl B12treatment. Brain Dev 1995;17:428-431.
23. Yamada N. Treatment of recurrent hypersomnia with methylcobalamin (vitamin B12): a case report. PsychiatryClin Neurosci 1995;49:305-307.
24. Ohta T, Ando K, Iwata T, et al. Treatment of persistent sleep-wake schedule disorders in adolescents with methylcobalamin (vitamin B12). Sleep 1991;14:414-418.
25. Mayer G, Kroger M, Meier-Ewert K. Effects of vitamin B12 on performance and circadian rhythm in normal subjects. Neuropsychopharmacology1996;15:456-464.
26. Hashimoto S, Kohsaka M, Morita N, et al. Vitamin B12 enhances the phase-response of circadian melatoninrhythm to a single bright light exposure in humans. Neurosci Lett 1996;220:129-132.
27. Zhang M, Han W, Hu S, Xu H. Methylcobalamin: a potential vitamin of pain killer. Neural Plast. 2013;2013:424651. doi:10.1155/2013/424651
28. Kaji R, Imai T, Iwasaki Y, et al. Ultra-high-dose methylcobalamin in amyotrophic lateral sclerosis: a long-term phase II/III randomised controlled study. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2019;90:451-457.