ברזל: מה גילו המחקרים על היעילות והבטיחות של תוספי הברזל השונים

מחסור בברזל נחשב לבעיה התזונתית מהנפוצות ביותר בעולם. בעוד ששמירה על רמות ברזל תקינות חשובה לתפקוד אופטימאלי של מערכות הגוף ומהווה חלק מאורח חיים בריא, אנשים רבים עם מחסור בברזל לעיתים כלל לא מודעים לעובדה זו. לכן מומלץ להקדיש זמן לקריאת המאמר ולהבין לעומק מה הן ההשלכות של מחסור בברזל ואילו הם תוספי הברזל שנחקרו קלינית ונמצאו כיעילים במצבי חוסר ברזל בהשוואה לתוספים אחרים בשוק.

ברזל – מהו ומה תפקידו בגוף?

ברזל הוא מינרל שהגוף זקוק לו לשם נשיאת החמצן בגוף לכל איבר, רקמה ותא וכן לתהליכי צמיחה והתפתחות. הגוף משתמש בברזל כדי לייצר:

• את ההמוגלובין – חלבון בכדוריות הדם האדומות שקושר אליו את החמצן ומוביל אותו מהריאות לכל הרקמות בגוף
• את המיוגלובין – חלבון המספק את החמצן לרקמת השרירים, ובכך תומך הברזל במטבוליזם של השריר ושל רקמות החיבור בגוף. 

מלבד זאת, הברזל נחוץ להתפתחות המוח ולתפקוד קוגניטיבי תקין, ליצירת חלק מההורמונים בגוף לתמיכה בתפקודים השונים של התאים, לתפקוד חיסוני תקין ולבריאות העור, השיער והציפורניים.

לברזל אף יש חשיבות עליונה בתקופת ההיריון – גם לאם ההרה וגם לעובר המתפתח, ובמחקרים רבים נמצא כי אנמיה על רקע חסר ברזל בהיריון קשורה בסיכון מוגבר לתחלואה אמהית ועוברית, כולל לידה מוקדמת, רעלת היריון, משקל לידה נמוך וכן אנמיה בפעוטות  זאת גם הסיבה שארגון הבריאות העולמי ממליץ על מתן תוסף ברזל לנשים הרות כטיפול מניעתי לאנמיה. 

כמות הברזל היומית הדרושה לנו

קרוב ל- 90% מכמות הברזל היומית הדרושה לנו מושגת מניצול חוזר של הברזל שנמצא בגוף – כלומר מפירוק אותן כדוריות דם אדומות שסיימו את תפקידם. אולם אצל כולנו קיים גם איבוד ברזל דרך קבע מהעור, בשתן, בצואה, ואצל נשים בגיל הפריון מתרחש איבוד ברזל כל חודש בעת המחזור החודשי. לכך מתווספות אוכלוסיות ספציפיות המועדות לאיבוד ברזל מוגבר ונטייה לאנמיה, למשל על רקע בעיה בספיגה, דימומים ממערכת העיכול או נטילת תרופות. לכן, כדי לשמר את מאזן הברזל בגוף יש לספק לגוף באמצעות התזונה/תוספים את כמות הברזל שאובדת באופן טבעי ולכך להוסיף את כמות הברזל הנדרשת לצמיחה והתפתחות של תינוקות, ילדים ומתבגרים ולתמיכה בנשים הרות.  

חשיבות הזמינות הביולוגית של ברזל מהתזונה ומתוספים

על סמך חישוב כמות הברזל שאובדת לגוף וכמות הברזל שנדרשת לצרכים הפיזיולוגיים של הגוף, ארגון הבריאות העולמי וארגונים רפואיים נוספים חישבו את צרכי הברזל היומיים של קבוצות אוכלוסייה שונות. אולם כדי לתרגם את הצרכים הפיזיולוגיים להמלצות צריכה ממשיות, הם נדרשו להעריך את הזמינות הביולוגית של הברזל מהמזון או מתוספים (או במילים אחרות: את יכולת ניצולו על ידי הגוף) – עובדה הקשורה ישירות ליכולת הספיגה של הברזל במערכת העיכול (מהתזונה או מתוספים). כיום ידוע שהספיגה והזמינות הביולוגית של ברזל ממקורות תזונה מהחי, הנקרא ברזל HEME, גבוהות יותר בהשוואה לברזל ממקור צמחי הנקרא ברזל NON-HEME. אך בהקשר זה חשוב גם לציין שהספיגה במערכת העיכול, תלויה כשלעצמה ברמת המסיסות של תרכובת הברזל הספציפית. מסיבה זו, תרכובת ברזל אלמנטלי באבקה למשל, שרמת המסיסות שלה במערת העיכול ידועה כנמוכה, אינה מומלצת לשימוש ע”י ארגון הבריאות העולמי, אך בכל זאת במדינות רבות נהוג להשתמש בברזל אלמנטלי להעשרת מזון מתועש (לחם, דגני בוקר וכו’) בגלל עלותו הנמוכה. כך למשל, החוקרים Hallberg & Rossander- Hulthén העריכו כי 25% מצריכת הברזל הכללית בשוודיה ובארה”ב מגיעה ממזון מתועש מועשר בברזל אלמנטלי באבקה, והמשמעות של עובדה זו הייתה שכ- 15% בלבד מכלל הברזל שנצרך בתזונה נספגו היטב במערכת העיכול והיו בזמינות ביולוגית גבוהה [1]. 

ספיגת הברזל בגוף

ספיגת הברזל בגוף מתרחשת בעיקר בתריסריון ובתחילת המעי הדק, וקיימים מספר גורמים המשפיעים עליה, כגון:

• רמת חומציות הקיבה – כשהקיבה חומצית הברזל מתפרק בקלות מהמזון שאליו הוא קשור וכך הוא יכול לחבור למולקולות שהופכות אותו למסיס יותר – כמו ויטמין C או חומצות אמינו – שמשפרות את ספיגתו
• הנוכחות של מעכבי ספיגת ברזל במזון שאנו אוכלים – כגון קפה, תה, חלב, סידן, חומצה פיטית בדגנים ובקטניות ועוד
• נוכחות ויטמין C – מחקרים הראו כי ויטמין C מהתזונה או בתוסף משפר את ספיגת הברזל במערכת העיכול על ידי הפיכתו למסיס יותר. ויטמין C יכול להתגבר על כל ההשפעות המעכבות של ספיגת ברזל כגון נוכחות של חומצה פיטית, תה וקפה, סידן וחלבוני חלב. אולם כשמדובר בפירות וירקות טריים, השפעתו החיובית של ויטמין C על ספיגת ברזל מתבטלת בנוכחות של רכיבים הנקראים טנינים (שמצויים בקפה ובתה).
• רמת הברזל במאגרי הגוף – ככל שנהיה יותר בחוסר ברזל, כך הגוף יספוג ממנו יותר. בנוסף, נשים לקראת סוף ההיריון סופגות משמעותית יותר ברזל, אך לעומת זאת במצבי דלקת בגוף (כמו למשל דלקות פרקים ומחלות אוטואימוניות דלקתיות) ספיגת הברזל ממערכת העיכול יורדת מאוד. 

מחסור בברזל

מחסור בברזל מתבטא בשלב הראשון כדלדול של מאגרי הברזל בפריטין ובמח העצם, וכשהוא מחמיר, בשלב השני הוא גורם לירידה ביצירת כדוריות דם אדומות (מצב בו מאגרי הברזל מתרוקנים והחלבון הנושא את הברזל בדם לרקמות הופך לפחות רווי בברזל, אך רמות ההמוגלובין נשארות תקינות בד”כ). לבסוף מחסור בברזל יתבטא באנמיה – מצב בו יש ירידה בריכוז ההמוגלובין וההמטוקריט (ערך המייצג את ריכוז כדוריות הדם האדומות בנפח הדם) [3,2]. אנמיה מחוסר ברזל נחשבת לנפוצה במערב, בפרט אצל ילדים צעירים, נשים בגיל הפריון ונשים בהיריון. אולם בגלל שבמקרים רבים מחסור בברזל מקושר לתזונה לקויה, לבעיות ספיגה במערכת העיכול ולמצבי איבוד דם, אנשים עם חוסר ברזל סובלים לעיתים קרובות גם ממחסור ברכיבי תזונה נוספים [4] ארגון הבריאות העולמי מעריך כי לפחות מחצית מתוך 1.62 מיליארד מקרי האנמיה בעולם, הם על רקע מחסור בברזל [5] אך גם מחסור ברכיבי תזונה אחרים, כגון חומצה פולית וויטמין B12 וכן זיהומים או דלקות כרוניים יכולים להוביל לאנמיה או לגרום להחמרתה.

הסימפטומים הנפוצים 

הסימפטומים הנפוצים של אנמיה על רקע חוסר ברזל כוללים חולשה, עייפות, קושי להתרכז, וכן ירידה בתפקוד קוגניטיבי, בתפקוד החיסוני ביכולת לבצע פעילות גופנית ובוויסות טמפרטורת הגוף. אצל תינוקות וילדים, אנמיה מחוסר ברזל יכולה להוביל לבעיות בלמידה [4,6] וחלק מהעדויות המחקריות מצביעות על כך, שאותן השפעות שנגרמו בשל חוסר ברזל בתחילת החיים, עשויות להמשיך ולהתקיים גם במהלך שלבי החיים הבוגרים [4]. 

אוכלוסיות בסיכון למחסור בברזל

• נשים בהיריון – במהלך ההיריון נפח הדם ומסת כדוריות הדם האדומות גדלים בגלל העלייה הדרמטית בייצור תאי הדם האדומים של האם. בגלל עלייה זו, וכדי לענות על הצרכים של העובר והשלייה, גם כמות הברזל לה נזקקת האישה עולה. חוסר ברזל בתקופת ההיריון מעלה את הסיכון לתמותת האם והתינוק (במקרים קיצוניים), ללידה מוקדמת, למשקל לידה נמוך, למאגרי ברזל נמוכים של התינוק ולהתפתחות קוגניטיבית והתנהגותית לקויה שלו [5].
• תינוקות וילדים – בפרט אילו שנולדו לפני הזמן או במשקל לידה נמוך או אילו שנולדו לאימהות אנמיות, מצויים בסיכון לפתח אנמיה מחוסר ברזל, בגלל הצורך המוגבר שלהם בברזל לשם גדילה והתפתחות. לתינוקות שנולדו בזמן לרוב יהיו מאגרי ברזל נאותים והם זקוקים למעט (אם בכלל) ברזל ממקורות חיצוניים, עד הגיעם לגיל 4-6 [4]. אולם הסיכון לאנמיה עולה בגילאי 6-9 חודשים, אלא אם כן הם צורכים מספיק מזון מוצק שעשיר בברזל בעל זמינות ביולוגית גבוהה, או פורמולה מועשרת בברזל איכותי וזמין. מחסור בברזל בינקות עלול להוביל לבעיות בתפקוד הקוגניטיבי ועשויות להיות לכך גם השפעות פסיכולוגיות, כולל בעיות קשב וקיים חברתיים, וחלק מההשפעות עשויות להיות בלתי הפיכות [4,7]. אנמיה מחוסר ברזל אף מקושרת עם ריכוזי עופרת גבוהים יותר בדם (מסיבה שעדיין אינה ברורה) מה שעשוי לגרום לרעילות במערכת העצבים [7].
• נשים עם דימום וסתי כבד – מדובר בכ- 10% מהנשים בגיל הפריון שמאבדות הרבה יותר ברזל במהלך המחזור החודשי בהשוואה לנשים עם מחזור רגיל. נשים אילו מהוות כ- 33%-41% ממקרי האנמיה בקרב נשים בגיל הפריון.
• החולים במחלות דלקתיות כרוניות – מחלות דלקתיות (כגון דלקת פרקים שיגרונית ומחלות מעי דלקתיות), מחלות זיהומיות וסרטניות עלולות להוביל לאנמיה המכונה אנמיה על רקע דלקתי [8] וזוהי האנמיה השנייה הכי הנפוצה, לאחר אנמיה מחוסר ברזל. היא נגרמת כאשר רכיבים חיסוניים המשתתפים בתהליך הדלקתי משפיעים על ההורמון הפסידין המווסת את רמות הברזל. כתוצאה מכך, מאזן הברזל משתבש, ויותר ברזל מובל ממחזור הדם אל המאגרים, כך שאין מספיק ברזל ליצירת כדוריות דם אדומות.

הבעייתיות בתוספי הברזל השונים

כאמור, יש המלצות רשמיות למתן ברזל לאוכלוסיות בסיכון לאנמיה. עם זאת, ידוע כי ההיענות לטיפול בתוספי ברזל היא נמוכה במקרים רבים, בפרט על רקע תופעות הלוואי המרובות. הסיבה לכך היא שמרבית תוספי הברזל בישראל מבוססים על ברזל אנאורגני (כלומר מלחי ברזל בתצורות שונות), כשהנפוץ מביניהם הוא ברזל סולפאט. אולם בשנים האחרונות פותחו פיתוחים חדשניים של תוספי ברזל, גם במטרה לשפר את ספיגת הברזל ממערכת העיכול ובכך להשפיע על הזמינות הביולוגית, וגם במטרה למנוע או להפחית משמעותית את תופעות הלוואי. הגברת הספיגה נעשית באמצעות פיתוחים שמצד אחד מיועדים להגברת המסיסות של הברזל ומצד שני להפחתת ההשפעה של חומרים מהמזון שמעכבים את ספיגתו. 

אילו פרמטרים חשוב לבחון כשבוחרים בתוסף ברזל?

1. בראש וראשונה – יכולת הספיגה ממערכת העיכול, כי בלי ספיגה טובה, הגוף לא יוכל לנצל את הברזל לצרכיו (כלומר הזמינות הביולוגית תהיה נמוכה)  
2. עד כמה התוסף גורם לתופעות לוואי וגם – מהי דרגת החומרה שלהם
3. שאלו את עצמכם – האם יהיה לכם נוח להשתמש בתוסף על בסיס יומיומי, או שיש הגבלות נוקשות על הנטילה שלו עם אוכל, שתייה וכו’

מה רמת הבטיחות של התוסף? האם היא נבדקה קלינית?

לפניכם סקירה הבוחנת את הפרמטרים העיקריים בבחירת תוסף ברזל, מתוך סוגי תוספים שונים שנמכרים בארץ ואת היתרונות והחסרונות של כל אחד מהם [9]:

1. מלחי ברזל
תוספי הברזל הנפוצים, הוותיקים והזולים ביותר בישראל מבוססים על מלחי ברזל, כגון ברזל-סולפט, ברזל-פומראט וברזל-גלוקונאט.

מדד היעילות
מדובר בתוספים שנמצאים זמן רב בשוק ויעילותם נחשבת לסבירה – זאת על בסיס ניסיון שימוש רב שנים, בעיקר משום שהם זולים מאוד בהשוואה לפיתוחים החדשים של תוספי הברזל. מתוך קטגוריה זו, ברזל-סולפט הומלץ בעבר ע”י ארגון הבריאות העולמי לטיפול באנמיה על רקע חוסר ברזל [10,11] והוא גם סוג הברזל שמשמש כמדד להשוואה כשבוחנים את יעילותם של תכשירי ברזל שונים.  

הבעייתיות

למרות האמור לעיל, ידוע כי מלחי ברזל מגיבים עם רכיבים מעכבי ספיגת ברזל שונים שנמצאים בקיבה, מה שפוגע משמעותית בספיגה ובזמינות הביולוגית של הברזל.

מסיבה זו יש ליטול מלחי ברזל רק על קיבה ריקה, ויש לשים לב בפרט לא ליטול אותם בסמוך לאכילת מוצרי חלב, דגנים, ירקות שונים המכילים חומצה פיטית, תה או קפה [12]. 

בעייתיות אפשרית נוספת, היא ההיווצרות של רדיקלים חופשיים מסוג סופראוקסיד והידרוקסיד, בתהליך הביוכימי שמלחי הברזל עוברים בקיבה כדי לאפשר את ספיגתם.  מדובר ברדיקלים חופשיים שעשויים לפגוע בחלבונים, בחומצות גרעין ובפחמימות ולגרום לחמצון שומנים – ובכך (לפחות תיאורטית) הם יכולים לגרום לנזק ארוך טווח כגון: טרשת, נזק נוירולוגי וממאירות [13–19].

מדד תופעות הלוואי
חסרונם העיקרי של מלחי הברזל הוא פרופיל תופעות הלוואי הנרחב שלהם, הנובע מהעובדה שצורת ברזל זו מגרה את רירית הקיבה והמעי. גירוי הריריות גורם לבחילות, לחוסר נוחות במערכת העיכול (גיהוקים, שיהוקים, כאבי בטן), לעצירות ולעיתים לשלשול. תופעות אילו מוחמרות בפרט כשלוקחים את הברזל על קיבה ריקה [12], אך מצד שני אכילה יחד עם הנטילה תפגע בספיגת הברזל. תופעת לוואי נוספת היא תחושת טעם מתכתי או טעם מר, ובנוסף לכך גם צביעת השיניים – בפרט בנטילה כנוזל (כגון במוצרים לילדים) [20] .
במחקר מבוסס שאלונים שנערך בישראל [21] 612 נשים לאחר לידה דיווחו כי השתמשו בתוספי ברזל בהיריון, ומתוכם השכיחים ביותר בשימוש היו ברזל-פומראט (46.8%) וברזל-סולפט (31.8%). כמחצית מהנשים (45%) דיווחו על תופעות לוואי כתוצאה מהנטילה של מוצרי הברזל השונים, אך שיעור תופעות הלוואי כתוצאה מברזל סולפט ופומראט היה הגבוה ביותר (54% ו-56% בהתאמה), לרבות כאבי בטן (11%-9%), בחילות (17%-16%), הקאות (4%-3%), שלשולים (8%-7%), עצירות (32%-24%) וחוסר נוחות במערכת העיכול (11%-5%), מה שהוביל להפסקת נטילת הברזל על ידי 22%-19% מהנשים.

2. תוספי ברזל בשחרור מושהה
ספיגת ברזל עומדת ביחס הפוך לכמות הברזל שבמעי, ולעומת זאת תופעות הלוואי מנטילת ברזל קשורות ישירות לכמות הברזל שבמערכת העיכול. לכן המטרה בתכשירי ברזל בשחרור מושהה היא לשחרר למעי בכל פעם כמות קטנה של ברזל שגם תיספג יותר טוב וגם תפחית את תופעות הלוואי, כפי שאף עולה מתוצאות המחקר מבוסס השאלונים הנ”ל [25]. 

הבעייתיות

אין עדיין עדות ברורה ליעילותם של תוספי ברזל בשחרור מושהה בהשוואה לתוספים הרגילים, בעוד שעשויות להיות להם חסרונות, כמו למשל הגעה של הברזל לחלקים מרוחקים במעי הדק, בהם ספיגתו דווקא פחות יעילה.

3. ברזל פולימאלטוז
מדובר בתרכובת ברזל בתצמיד עם רב-סוכר שנקרא פולימלטוז. התרכובת פותחה באופן שהברזל בה יגרום לפחות גירויים ברירית הקיבה ובכך לפחות תופעות לוואי. ברזל זה לא עובר תהליך ביוכימי שמערב יצירת רדיקלים חופשיים ולכן הוא נחשב כבטוח יותר בטווח הארוך [22]. בגלל המסיסות הנמוכה של הברזל בתרכובת הספיגה שלו נמוכה [24], ולכן נוסף לו רב-הסוכר: גם כדי לשפר את מסיסותו וגם כדי להפחית אינטראקציות עם מזונות מעכבי ספיגה, מה שמאפשר ליטול את התוסף יחד עם האוכל. 

מדד היעילות 

הבעייתיות: מחקרים רבים שבחנו את יעילותו של ברזל פולימלטוז הגיעו לתוצאות חלוקות לגבי יעילותו – וספק זה לגבי היעילות, מהווה את חסרונו הבולט ביותר של התוסף. 

כך, בעוד שממסקנות מטה-אנליזה של מחקרים קליניים  [24] עולה שברזל-פולימלטוז יעיל לטיפול באנמיה על רקע חסר ברזל במבוגרים ברמה דומה לזו של ברזל-סולפט (במינונים זהים), מחקרים אחרים הגיעו למסקנות אחרות.  למשל, מספר מחקרים הסיקו כי ברזל-פולימלטוז אינו יעיל כטיפול באנמיה על רקע חסר ברזל [25,26] ובאחד מהם נבדקה יעילותו בטיפול בנשים הרות שסבלו מאנמיה מחוסר ברזל. במחקר זה החוקרים מצאו כי למרות טיפול ממושך והיענות גבוהה לטיפול, התוסף לא הביא לשיפור ברמת ההמוגלובין של הנשים. לכן מסקנת המחקר היתה כי ברזל-פולימלטוז הוא בעל יעילות מוגבלת, בפרט כטיפול באנמיה על רקע חסר ברזל, לרבות בנשים בהיריון. 

במחקר קליני נוסף [27]  בהשתתפות מתנדבים בריאים, נמצא כי הזמינות הביולוגית של ברזל-סולפט היתה גבוהה באופן משמעותי מזו של ברזל-פולימלטוז. הזמינות הביולוגית של ברזל-פולימלטוז נבדקה גם במתנדבים הסובלים מדרגות שונות של חסר בברזל [28], והתגלה כי ספיגתו היתה נמוכה משמעותית בהשוואה לברזל אסקורבט שנטלה קבוצת הביקורת. בנוסף, לא נצפתה עלייה ברמת הברזל וגם לא ברמת ההמוגלובין לאחר טיפול של 4 שבועות (אך כאשר הטיפול הוחלף לברזל-סולפט נצפתה עלייה משמעותית ברמת ההמוגלובין באותם המתנדבים). אומנם מספר המשתתפים במחקרים אילו היה קטן יחסית, אך תוצאות דומות התקבלו גם במחקרים נוספים [29, 30, 31]. כמו כן, גם במחקר בהשתתפות פעוטות עם אנמיה מחוסר ברזל [32] נמצא כי ברזל-פולימלטוז היה יעיל פחות בהשוואה לברזל-סולפט בהעלאת רמות ההמוגלובין. 

מדד תופעות הלוואי
מסקירת המחקרים הנ”ל עולה כי לברזל-פולימלטוז יתרון מבחינת תופעות הלוואי על פני מלחי ברזל, וכפועל יוצא ההיענות לטיפול גבוהה יותר. אולם מהמחקר הישראלי שצויין לעיל [21] עולה, כי אמנם נטילת ברזל-פולימלטוז גרמה לפחות בחילות, אך לגבי תופעות הלוואי האחרות (כאבי בטן, עצירות, שלשולים, חוסר נוחות במערכת העיכול) – הן היו פחותות משמעותית מאילו של מלחי הברזל, אך גבוהות משמעותית מאילו של הברזל ביסגליצינאט (ראו פירוט בהמשך). כמו כן, מספר הנשים שהפסיקו את הטיפול בברזל פולימלטוז בשל תופעות הלוואי היה זהה לזה שבקבוצה שנטלה מלחי ברזל.

מדד הבטיחות

ממחקרים עולה כי ברזל-פולימלטוז בטוח מאוד בהשוואה למלחי ברזל, בגלל מנגנון הספיגה הייחודי שלו שמפחית את הסיכון להרעלת ברזל אקוטית.

4. ברזל ביסגליצינאט
מדובר בתרכובת ברזל פטנטית שפיתחה חברתAlbion, המבוססת על תצמיד (כלציה) של 2 מולקולות של החומצה האמינית גליצין לבין ברזל. מנגנון ייחודי זה מונע גם את הגירוי האופייני של ריריות מערכת העיכול וגם את הקשירה לברזל של רכיבים מעכבי ספיגה במזון [33]. כתוצאה מכך עולות הספיגה והזמינות הביולוגית של הברזל, בעוד ששיעור תופעות הלוואי פוחת משמעותית.

מדד היעילות
במחקר מעבדתי [34] נבחנה ההשפעה של צימוד הברזל לגליצין על מסיסותו של הברזל בטווחים שונים של חומציות – בהשוואה למלחי ברזל (כאמור, מסיסות נמוכה הינה שוות ערך לספיגה נמוכה במערכת העיכול).  החוקרים הסיקו, כי לברזל ביסגליצינאט רמת מסיסות גבוהה, שאינה מושפעת משינויי חומציות (בטווחים השונים שנבדקו) – זאת בניגוד למלחי הברזל שמסיסותם פחתה משמעותית עם העלייה בחומציות.

מחקרים רבים, גם במודלים של בע”ח וגם קליניים, הראו שהספיגה של ברזל-ביסגליצינאט טובה יותר מזו של ברזל סולפט [38, 37, 33, 36, 35].

במחקר על אוכלוסיית נשים הרות [39] השוותה היעילות של ברזל ביסגליצינאט (15 מ”ג ליום) לזו של ברזל-סולפט (40 מ”ג ליום) כטיפול בחוסר ברזל. נמדדו רמות ההמוגלובין, הפריטין (מאגר הברזל) ונשא הברזל טרנספרין בתחילת הטיפול (לפני שבוע 20) ולאורך ההיריון (בשבועות 30-20 ובשבועות 40-30). 

התוצאות הראו שלמרות המינון הנמוך יותר, הטיפול בברזל ביסגליצינאט היה יעיל יותר בהשוואה לברזל סולפט. שיעור חוסר הברזל היה נמוך יותר אצל הנשים שנטלו ברזל ביסגליצינאט (31% לעומת 55%) ולא התפתחה אצלן אנמיה על רקע חוסר ברזל (לעומת שיעור אנמיה של 11% בקרב נוטלות ברזל הסולפאט). החוקרים הסיקו כי ברזל ביסגליצינאט יעיל יותר מברזל סולפט, וזאת גם במינון נמוך יותר.

תוצאות דומות התקבלו גם ממחקר בילדים בני 36-6 חודשים [40], בו הושוותה נטילת ברזל ביסגליצינאט במינון של 5 מ”ג/ק”ג/יום לזו של ברזל סולפט כטיפול באנמיה מחוסר ברזל.  לאחר 28 ימי טיפול, בשתי הקבוצות הייתה עלייה משמעותית ברמת ההמוגלובין, אולם רק בקבוצת הברזל-ביסגליצינאט היתה גם עלייה משמעותית ברמת הפריטין (מאגרי הברזל). בנוסף, הזמינות הביולוגית של הברזל ביסגליצינאט היתה בשיעור של 91% לעומת זו של הברזל סולפאט שעמדה על 26% (ממצא דומה התקבל גם מתוצאות מחקר קליני שהדגים יעילות ספיגה גבוהה פי ~4 של ברזל ביסגליצינאט לעומת ברזל סולפט).

מדד הספיגה (זמינות ביולוגית)

אחד היתרונות של ברזל-ביסגליצינאט הוא שספיגתו כמעט אינה מושפעת מרכיבים מעכבי ספיגה במזון, ולכן ניתן לקחת אותו יחד עם האוכל. כמו כן, ברזל ביסגליצינאט אינו משפיע כמעט על תכונות כמו טעם, ריח, צבע ומרקם של המזון שאתו הוא ניטל, ולכן ניתן להשתמש בו להעשרת מזון בברזל, כפי שנבדק מחקרית [41]. כך למשל נמצא כי כשמעשירים חלב פרה (הידוע כמעכב ספיגת ברזל) בתוסף ברזל ביסגליצינאט, ספיגתו גבוהה פי 2-2.5 בהשוואה לתוסף ברזל סולפאט בחלב. לתוצאות דומות הגיעו חוקרים שבדקו את השפעת נוכחות חומצה פיטית ופוליפנולים בדגנים (תירס וחיטה) על הספיגה של ברזל ביסגליצינאט לעומת ברזל סולפאט. 

מדד תופעות הלוואי
מספר מחקרים הראו ששיעור תופעות הלוואי של ברזל ביסגליצינאט נמוך משמעותית בהשוואה למלחי ברזל בטווחים שונים של מינוני לקיחה. יצויין כי במינון יומי של 30 מ”ג לא נצפו תופעות לוואי כלל בנטילת ברזל ביסגליצינאט, ובמינון יומי של 60 מ”ג נצפו מעט מאוד תופעות לוואי (בשיעור של 9% בלבד, לעומת 33% בנטילת ברזל סולפאט). 

מדד הבטיחות
במחקר שהשווה בין הספיגה של ברזל ביסליצינאט לברזל סולפט, המסקנה היתה כי הממצאים תומכים בבטיחות של ברזל ביסגליצינאט וכי נטילתו מפחיתה את הסיכון להעמסת יתר של ברזל [40].

על רקע מחקרי בטיחות אלו ואחרים, מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) הכיר במוצר זה של ברזל ביסגליצינאט כבטוח (GRAS, Generally Recognized As Safe) גם כתוסף ברזל וגם לצורך העשרת מזון בברזל.

רשימת אסמכתאות:

1. Hallberg L. Rossander-Hulthén L. Iron requirements in menstruating women. Am J Clin Nutr1991;54:1047–58.
2. Powers JM, Buchanan GR. Disorders of iron metabolism: New diagnostic and treatment approaches to iron deficiency. Hematol Oncol Clin North Am. 2019 Jun;33(3):393-408.
3. Lynch S, Pfeiffer CM, Georgieff MK, Brittenham G, Fairweather-Tait S, Hurrell RF, et al. Biomarkers of Nutrition for Development (BOND)-Iron Review. J Nutr. 2018 Jun 1;148(suppl 1):1001S-67S.
4. Aggett PJ. Iron. In: Erdman JW, Macdonald IA, Zeisel SH, eds. Present Knowledge in Nutrition. 10th ed. Washington, DC: Wiley-Blackwell; 2012:506-20.
5. World Health Organization. Worldwide Prevalence of Anaemia 1993–2005: WHO Global Database on Anaemia. World Health Organization, 2008.
6. Clark SF. Iron Deficiency Anemia. Nutr Clin Pract 2008;23:128-41.
7. Baker RD, Greer FR. Diagnosis and prevention of iron deficiency and iron-deficiency anemia in infants and young children (0-3 years of age). Pediatrics 2010;126:1040-50.
8. Cullis JO. Diagnosis and management of anaemia of chronic disease: current status. Br J Haematol 2011;154:289-300.
9. Melamed. N. (2011) Iron supplements in pregnancy – is there a preferred product? Israeli Ob/Gyne Journal No. 73   
10. SOOD SK, RAMACHANDRAN K, MATHUR M, et al. WHO sponsored collaborative studies on nutritional anaemia in India. 1. The effects of supplemental oral iron administration to pregnant women. Q J Med 1975;44:241-258
11. International Nutritional Anemia Consultative Group. Iron deficiency in women. Washington DC: The Nutrition Foundation 1981
12.  COOK JD. Diagnosis and management of iron-deficiency anaemia. Best Pract Res Clin Haematol 2005;18:319-332
13. GEISSER P. In vitro studies on interactions of iron salts and complexes with food-stuffs and medicaments. Arzneimittelforschung 1990;40:754-760 
14. MCCORD JM. Iron, free radicals, and oxidative injury. Semin Hematol 1998;35:5-12
15. TUOMAINEN TP, PUNNONEN K, NYYSSONEN K, et al. Association between body iron stores and the risk of acute myocardial infarction in men. Circulation 1998;97:1461-1466
16. GORDEUK VR, BACON BR, BRITTENHAM GM. Iron overload: causes and consequences. Annu Rev Nutr 1987;7:485-508
17. JEPPSEN RB, BORZELLECA JF. Safety evaluation of ferrous bisglycinate chelate. Food Chem Toxicol 1999;37:723-731
18. TUOMAINEN TP, NYYSSONEN K, PORKKALA-SARATAHO E, et al. Oral supplementation with ferrous sulfate but not with non-ionic iron polymaltose complex increases the susceptibility of plasma lipoproteins to oxidation. Nutrition Research 1999;19:1121-1132
19. BEARD JL, DAWSON H, PINERO DJ. Iron metabolism: a comprehensive review. Nutr Rev 1996;54:295-317
20. WHO. Iron Deficiency Anaemia – Assessment, Prevention, and Control. 2001.
21. MELAMED N, BEN-HAROUSH A, KAPLAN B, et al. Iron supplementation in pregnancy–does the preparation matter? Arch Gynecol Obstet 2007;276:601-604
22. TUOMAINEN TP, NYYSSONEN K, PORKKALA-SARATAHO E, et al. Oral supplementation with ferrous sulfate but not with non-ionic iron polymaltose complex increases the susceptibility of plasma lipoproteins to oxidation. Nutrition Research 1999;19:1121-1132
23. MAXTON DG, THOMPSON RP, HIDER RC. Absorption of iron from ferric hydroxypyranone complexes. Br J Nutr 1994;71:203-207
24. TOBLLI JE, BRIGNOLI R. Iron(III)-hydroxide polymaltose complex in iron deficiency anemia / review and meta-analysis. Arzneimittelforschung 2007;57:431-438
25. MEHTA BC. Ineffectiveness of iron polymaltose in treatment of iron deficiency anemia. J Assoc Physicians India 2003;51:419-421
26. MEHTA BC. Iron hydroxide polymaltose–cause of persistent iron deficiency anemia at delivery. Indian J Med Sci 2001;55:616-620
27. MALHOTRA S, GARG SK, KHULLAR GK, et al. Kinetics of two different iron formulations and their effect on diurnal variation of serum iron levels. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2004;26:417-420
28. NIELSEN P, GABBE EE, FISCHER R, et al. Bioavailability of iron from oral ferric polymaltose in humans. Arzneimittelforschung 1994;44:743-748
29. RUIZ-ARGUELLES GJ, DIAZ-HERNANDEZ A, MANZANO C, et al. Ineffectiveness of oral iron hydroxide polymaltose in iron-deficiency anemia. Hematology 2007;12:255-6.
30. HEINRICH HC. Intestinal absorption of 59Fe from neutron-activated commercial oral iron(III)-citrate and iron(III)-hydroxide-polymaltose complexes in man. Arzneimittelforschung 1987;37:105-107
31. JACOBS P, FRANSMAN D, COGHLAN P. Comparative bioavailability of ferric polymaltose and ferrous sulphate in iron-deficient blood donors. J Clin Apheresis 1993;8:89-95
32. ARVAS A, GUR E. Are ferric compounds useful in treatment of iron deficiency anemia? Turk J Pediatr 2000;42:352-353
33. PINEDA O, ASHMEAD HD, PEREZ JM, et al. Effectiveness of iron amino acid chelate on the treatment of iron deficiency anemia in adolescents. J Appl Nutr 1994;46:2-13
34. GARCIA-CASAL MN, LAYRISSE M. The effect of change in pH on the solubility of iron bis-glycinate chelate and other iron compounds. Arch Latinoam Nutr 2001; 51:35-36
35. ASHMEAD HD, GRAFF DJ, ASHMEAD HH. Intestinal absorption of metal ions and chelates: Charles C. Thomas, Springfield, IL, 1985
36. FAIRWEATHER-TAIT SJ, FOX TE, WHARF SG, et al. A preliminary study of the bioavailability of iron- and zinc-glycine chelates. Food Addit Contam 1992;9:97-101
37. HEANEY RP, RECKER RR, WEAVER CM. Absorbability of calcium sources: the limited role of solubility. Calcif Tissue Int 1990;46:300-304
38. COPLIN M, SCHUETTE S, LEICHTMANN G, et al. Tolerability of iron: a comparison of bis-glycino iron II and ferrous sulfate. Clin Ther 1991;13:606-612
39. SZARFARC SC, DE CASSANA LM, FUJIMORI E, et al. Relative effectiveness of iron bis-glycinate chelate (Ferrochel) and ferrous sulfate in the control of iron deficiency in pregnant women. Arch Latinoam Nutr 2001;51:42-47
40. PINEDA O, ASHMEAD HD. Effectiveness of treatment of iron-deficiency anemia in infants and young children with ferrous bis-glycinate chelate. Nutrition 2001;17:381-384
41. HERTRAMPF E, OLIVARES M. Iron amino acid chelates. Int J Vitam Nutr Res 2004;74:435-443