ליפוזום הוא נשא המשמש להעברת תרופות ורכיבי תוספי תזונה בגוף. הליפוזומים מקדמים ספיגה יעילה יותר וכן מקנים הגנה מפני פירוק מוקדם של הרכיבים אותם הם נושאים על ידי חומצות הקיבה. הליפוזומים נחקרו רבות מאז שנות ה-60 של המאה הקודמת, אולם רק בעשורים האחרונים טכנולוגיות ליפוזומליות חדשניות מאפשרות פיתוחים של מוצרי מדף מתקדמים לשימוש בתעשיית המזון ותוספי התזונה. זאת תודות לזמינות של חומרי גלם פוספוליפידים באיכות גבוהה, ליכולת הומוגניזציה טובה ומכשור אופטימאלי לשליטה על גודל החלקיקים. ההערכה הינה שתעשיית הליפוזומים בענף המזון והתוספים תצמח משמעותית ב- 5-10 השנים הקרובות, ותאפשר פיתוח מוצרים איכותיים, שיתבססו על שילובים מתוחכמים בין תרכובות טהורות לפורמולציות בוטניות, שיאפשרו לקלינאים מתחומים שונים אפשרויות טיפול יעילות שאינן פולשניות.

בתקופה של עלייה בשיעור החולים במחלות כרוניות מחד (כגון השמנת-יתר, סוכרת ומחלות לב וכלי דם) במקביל לעלייה בתוחלת החיים מאידך, המדע מגלה עניין רב, עוד יותר מתמיד,  ברכיבים טבעיים בעלי השפעות מקדמות בריאות. להגדרה זאת נופלים מרבית תוספי התזונה להם השפעות תרפויטיות או פיזיולוגיות, מעבר למילוי אחר הצרכים התזונתיים הבסיסיים (1). אולם היעילות של תוספי תזונה בהקניית אותן תועלות בריאותיות תלויה ביכולת לשמר את הזמינות הביולוגית המקורית שלהם (זמינות ביולוגית הוא מונח המתייחס לרכיב שעבר פירוק וספיגה במערכת העיכול, והוא פעיל וזמין לניצול הגוף עבור תפקודים פיזיולוגיים). גורמים רבים משפיעים על הזמינות הביולוגית של רכיבים בתוספי תזונה, כגון חוסר יציבות או מסיסות נמוכה בסביבת מערכת העיכול, פירוק אנזימתי מוקדם, רמת ה- pH וכן ספיגה שאינה מיטבית מתאי מערכת העיכול אל מחזור הדם (3) (2). כיום נראה כי מרבית התוספים (ויטמינים, מינרלים, פיגמנטים נוגדי חמצון, חומצות שומן, חלבונים, פיטוסטרולים וסיבים הם רק חלק מהדוגמאות) יתקשו לספק את התועלות הפיזיולוגיות גם בנטילה במינון גבוה, ללא שימוש במעין מערכת הובלה עבורם שתותאם במיוחד כדי להתגבר על הגורמים המשפיעים על הפונקציונליות שלהם. מסיבות אלו, טכנולוגיות בהן נעשה שימוש במיקרו או ננו מערכות הובלה (micro/nano delivery systems) מושכות תשומת לב רבה בכל העולם בשנים האחרונות. גם בתחום המזון הפונקציונלי הליפוזומים הפכו לרלוונטיים. זאת מאחר שלרכיבים ביו-אקטיביים כמו למשל ויטמיני E ו- C וחומצות שומן חיוניות מסוג אומגה 3 ו-6 ידועה חשיבות תזונתית ובריאותית רבה. אולם הוספתם לסוגים שונים של מזון ומשקאות פונקציונאליים אינה פשוטה מאחר והם רגישים מאוד לחום ולאור. מכל הסיבות הללו, השימוש בטכנולוגיה הליפוזומלית בתעשיית התוספים והמזון הפונקציונלי מהווה בהחלט פתרון מבטיח.

על הטכנולוגיה הליפוזומלית

ליפוזומים בהגדרתם, הם מבנים כדוריים מיקרוסקופיים שנוצרים בתוך נוזל. הם מורכבים ממעטפת דו-שכבתית שומנית, העשויה מפוספוליפידים – הרכיבים מהם בנויים קרומי התאים של כל היצורים החיים. הליפוזומים הראשונים יוצרו בהצלחה לפני יותר מארבעים שנה עבור תעשיית התרופות והיוו למעשה את תחילתה של רפואת הננו. כמערכות הובלה מיקרוסקופיות, הליפוזומים נחקרו באין ספור מחקרים קליניים בהקשר של מגוון רחב מאוד של תרופות, החל מכימותרפיות, דרך תרופות אנטי-פטרייתיות, אנטי-דלקתיות, וכלה באנטיביוטיקה, תרופות  מתוחכמות על בסיס גנטי ואף חיסונים (4).

כיום, משתמשים בליפוזומים גם בתעשיות המזון הפונקציונלי ותוספי התזונה, כבועיות מיקרוסקופיות הנושאות בתוכן רכיבים תזונתיים (ויטמינים, מינרלים, חומצות שומן או רכיבים צמחיים שונים) במטרה להגן עליהם ולשפר את ספיגתם במערכת העיכול.

פוספוליפידים – ממעטפת ליפוזומלית לתועלות בריאותיות נחקרות

הפוספוליפידים, מהם מורכבים הליפוזומים, הן תרכובות ייחודיות מאוד. זאת משום שהן מורכבות משני חלקים בעלי תכונות ביוכימיות שונות: ראש הידרופילי (מסיס במים) וזנב הידרופובי (מסיס בשמן). לכן כשפוספוליפידים נמצאים בסביבה מימית, הם מתארגנים לכדי צורה כדורית, בעלת מעטפת חיצונית “אוהבת מים” (הידרופילית), המותאמת היטב למעבר בסביבה המימית של מערכת העיכול. השכבה האמצעית לעומת זאת מותאמת לנשיאה של רכיבים מסיסי שמן. במרכז הליפוזום נוצר חלל עם נוזל שיכול להכיל בתוכו רכיבים מסיסי מים. הליפוזומים מביאים איתם בשורה חדשנית לתחום המזון והתוספים: הם מהווים מערכת הובלה יעילה של רכיבים מסיסי מים ומסיסי שמן, תוך הגנה מפני התנאים העוינים לאורך צינור העיכול (חומצת קיבה, מלחי מרה ואנזימי לבלב), וגם מקנים יכולת של ספיגה משופרת בתאי מערכת העיכול. פוספוליפידים המופקים מלציטין סויה הם הנפוצים ביותר בתעשיית תוספי התזונה, אך יש גם פוספוליפידים המופקים משמן חמניות, ויתרונותיהם כוללים תאימות-ביולוגית לקרומי התאים האנושיים, התכלות ביולוגית טבעית, בטיחות גבוהה/היעדר רעילות והיכולת לאצור בתוכם תרכובות ביוכימיות מגוונות בעת ובעונה אחת.

מבנה כדורי של ליפוזום:
הראשים מסיסי המים של מולקולת הפוספוליפיד פונים כלפי הסביבה המימית של צינור העיכול,
והזנבות מסיסי השומן מופנים זה אל זה, יוצרים שכבה המותאמת לנשיאת רכיבים מסיסי שמן.
החלל המרכזי מותאם לנשיאת רכיבים מסיסי מים.

לפוספוליפידים מיוחסות תועלות בריאותיות משמעותיות, מלבד היותם מרכיבים במעטפת הליפוזום. הפוספוליפיד הנפוץ ביותר בשימוש בטכנולוגית הליפוזומים במזון ובתוספים הוא פוספוטידיל-כולין, המורכב מחומצות שומן רב-בלתי רוויות חיוניות, להן חשיבות תזונתית ובריאותית רבה, ומאחר והן אינן מסונתזות על ידי הגוף יש לקבלן מהתזונה או מתוספים. פוספוטידיל-כולין הוא הרכיב אשר מספק תמיכה מבנית למעטפת של כל תאי הגוף, וכמרכיב במלחי המרה המופרשים על ידי הכבד, הוא משמש ליצירת אמולסיה הנחוצה לספיגת שומנים. לכולין עצמו (ויטמין (B4, יש חשיבות בכל הקשור לתפקוד המוח ומערכת העצבים, והוא משחק תפקיד חשוב ברגולציה של הזיכרון, מצב הרוח והשליטה על השרירים. לציטין (מסויה או משמן חמניות) נחשב כמקור לכולין בעל זמינות ביולוגית גבוהה. כולין הוכר כרכיב תזונה חיוני ע”י רשויות הבריאות בארה”ב בשנת 1998, מאחר והגוף משתמש בו לייצור של אצטיל-כולין (אחד המוליכים העצביים החשובים ביותר במערכת העצבים), לתקשורת בין תאית, כמרכיב בחלבונים נשאים של ליפידים ובהעברת קבוצות מתיל לתרכובות אחרות בתא. יש לו תפקיד חשוב בהתפתחות המוח בעוברים, ומחקרים הצביעו על כך שלתיסוף כולין בתקופות קריטיות של התפתחות העובר ישנן השלכות מיטיבות ארוכות טווח על תפקודי הזיכרון (5,6,7).

הגודל הליפוזומלי (כן) קובע!

ניתן לייצר מפוספוליפידים ליפוזומים המורכבים מדו-שיכבה ליפידית אחת (uni-lamellar) או יותר (multilamellar) כמפורט באיור מס’ 1, ומקובל לשייך את הליפוזומים לשלוש קטגוריות עיקריות, על פי גודלם (אשר נמדד ביחידות מידה ננו-מולאריות) ומספר השכבות הדו-ליפידיות שמרכיבות אותם (lamellarity):

• Multi-Lamellar Vesicles MLV)) – 500-5000 נ”מ (nanomolars) – ליפוזומים בעלי שכבות דו-ליפידיות רבות
• Large Unilamellar Vesicles (LUV) – 200-800 נ”מ – ליפוזומים בעלי שכבה דו-ליפידית בודדת
• Small Unilamellar Vesicles (SUV) – ליפוזומים בטווח גודל הנע בין 20-150 נ”מ, בעלי שכבה דו-ליפידית בודדת. ליפוזומים מסוג זה נחשבים ליציבים ביותר, לבעלי יכולת השרידות הגבוהה ביותר במחזור הדם, ובעלי הספיגה התאית הגבוהה ביותר בהשוואה לליפוזומים הגדולים מהם

הספיגה התאית עולה באופן מובהק – עד פי 9 – ככל שגודל הליפוזום הולך וקטן (מ- 236 נ”מ ל- 97 נ”מ). ספיגת הליפוזום הקטן ביותר (64 נ”מ) נחשבת למשופרת עד כדי פי 34 בהשוואה לליפוזומים גדולים ממנו (8).

איור 1

ליפוזום רב-שכבתי, הנושא בתוכו בו-זמנית בשכבה אחת, רכיב מסיס במים (ויטמין C) ורכיב מסיס בשמן (ויטמין E) (9).

מנגנון היווצרות הליפוזום

מנגנון ההיווצרות המדויק של הליפוזומים עדיין לא הוברר במלואו, אך כעיקרון ידועות מספר דרכים מובחנות להיווצרות הבועיות בתמיסה המורכבת מליפידים במים. במילים פשוטות, כשפוספוליפידים נמצאים בסביבה מיימית, ומושקעת אנרגיה על דרך של סוניקציה (שימוש בגלי קול), חימום, הומוגניזציה או שיטות אחרות, נוצרות מהן בועיות דו או רב-שכבתיות, כמפורט באיור 2.

איור 2

מפוספוליפידים לליפוזום  (10)

מנגנון הספיגה של הליפוזומים ממערכת העיכול

הספיגה של רכיבי תזונה במעי הדק מתרחשת בתאים הנקראים אנטרוציטים, המכוסים במבני ספיגה בשם מיקרוילי microvilli (סיסונים בעברית). לגבי מנגנון הספיגה המדויק של הליפוזומים במערכת העיכול אין עדיין הבנה מדעית מלאה, אך קיימות בנושא  3 השערות נפוצות:

ההשערה הראשונה – ספיגה בתהליך של אנדוציטוזה, כלומר כשליפוזום פוגש בתא של מערכת העיכול, המעטפת הפוספוליפידית שלו מתמזגת עם המעטפת הפוספוליפידית של התא (הן זהות במבנה),  מה שמאפשר לליפוזום לפרוק את הרכיב אותו הוא נושא בתוכו (למשל ויטמין או מינרל) ישירות אל תוך התא.

ההשערה השנייה היא, שהליפוזומים נספגים בתאי מערכת העיכול בשלמותם (יחד עם הרכיב שהם מכילים), באמצעות תאים ייחודיים הנקראים תאי M הנמצאים על גבי ‘לוחיות פייר'(Peyer) .

השערה נוספת היא, שספיגת הליפוזום מתבצעת דרך בלוטות הלימפה שבמעי – באותו מנגנון ספיגה של שומנים מהמזון. כלומר הליפוזומים הממוזערים עוברים דרך תאי המעי, וחוברים אל חלקיקים ליפו-פרוטאינים ותוך כך יוצרים כילומיקרונים – מבנים שומניים מיקרוסקופיים  שחודרים אל מערכת הלימפה, ומשם עוברים למחזור הדם.

יתרונות הליפוזומים בשימוש במזון ובתוספי תזונה (10)

1. עשויים מרכיבים ביולוגיים טבעיים בלבד ועל כן מתאימים לשימוש גם כמזון
2. מגבירים את המסיסות של רכיבים תזונתיים קשי-תמס אותם הם נושאים
3. מאפשרים ספיגה יעילה וזמינות ביולוגית גבוהה בהשוואה לפורמטים אחרים של תוספים בנטילה פנימית
4. הטכנולוגיה מאפשרת שימוש של רכיבים מסיסי מים ושמן בעת ובעונה אחת במזון ובתוספים
5. המעטפת הליפוזומלית מגינה על הרכיב מפני הסביבה העוינת של מערכת העיכול
6. המעטפת הליפוזומלית מעכבת ביו-דגרגציה (התכלות) של הרכיבים בליפוזום כשהמוצר נמצא בתנאי אחסון
7. ניתן להגביר את יציבותם לאורך זמן של הליפוזומים על ידי הוספת רכיבים טבעיים למבנה המעטפת שלהם (דוגמת רבי-סוכרים וכו’)
8. תוספים ליפוזומלים מהווים צורת נטילה פשוטה, שאינה פולשנית ונטולת כאב, בהשוואה לזריקות של תרופות ליפוזומליות
9. תוספים ליפוזומלים מהווים צורת נטילה אידיאלית עבור כל מי שמתקשה בבליעת כמוסות או טבליות
10. מוצרים ליפוזומלים משתלמים כלכלית לאור הספיגה המשופרת המאפשרת הקטנת מינוני לקיחה

הטכנולוגיה הליפוזומלית – העתיד של עולם התזונה והתוספים

גורמים פיזיולוגיים וביוכימיים מגוונים משפיעים על הספיגה של רכיבי תזונה ותוספים, כשהעיקריים בהם,  המעכבים ולעיתים אף מסכלים ספיגה יעילה, הינם מסיסות הרכיב, יציבותו ויכולת החדירה שלו את רקמת אפיתל המעי. מכך מושפעים רכיבים כגון חומצות שומן חיוניות (דוגמת אומגה 3), מיקרו-נוטריינטים (כגון ויטמין E) ופיטו-כימיקלים ( רכיבים צמחיים כגון כורכומין, רסברטרול, סילימרין ועוד). לכן פיתוחים ליפוזומליים מציעים דרך להתגבר על אותם גורמים, במטרה לשפר את ספיגת הרכיבים הפעילים – להם הם משמשים כמערכת הובלה עם ערך מוסף תזונתי משל עצמה. הם אף מגנים על אותם רכיבים פעילים מפני פירוק מוקדם והרס במערכת העיכול. בתנאי מעבדה, הודגמה עלייה של עד פי 100 בספיגה התוך-תאית של רכיבים פעילים שונים כשהם עטופים בליפוזומים, בהשוואה לספיגתם ללא ליפוזומים (11).  בנוסף, בתצורה נוזלית נראה כי יש ביכולתם של הליפוזומים להגביר את הספיגה התאית של רכיבי תזונה עוד בשלב הימצאותם בחלל הפה ולא רק מהמעי.

להלן דוגמאות לשימושים ליפוזומלים חשובים במזון ובתוספים:

חומצות שומן

חומצות שומן ארוכות שרשרת (PUFA) ידועות בתפקידן בהתפתחות המוח ובפוטנציאל שלהן להפחתת הסיכון למחלות קרדיו-וואסקולריות. שתיים מחומצות שומן אלו הן חיוניות לגוף האדם: חומצה אלפא לינולאית (ALA – מקבוצת אומגה 3) וחומצה לינולאית (LA – מסוג אומגה 6). אולם תהליך המרה בגוף של חומצת שומן ALA ל- EPA ו-DHA לרוב אינו יעיל, ורבים נוטלים אותן כתוסף תזונה (12). EPA ו- DHA מגבירות ייצור של מתווכים אנטי דלקתיים, מפחיתות ייצור רכיבי חיסון (ציטוקינים) מעודדי דלקת, מפחיתות את רמת המרקר הדלקתי CRP בסרום13)) ועוד, ולכן לנטילתן כתוסף עשויה להיות השפעה מיטיבה בהקשר של איזון רמות שומני הדם (14) ובהקשרים בריאותיים נוספים. אולם הספיגה של חומצות שומן אומגה 3 עלולה להיות בעייתית בגלל המסיסות הנמוכה שלהן במים, בפרט כשהן נמצאות בכמוסה המכילה אומגה 3 עם שמן כנשא, מאחר וסביבת המעי היא מיימית. כמו כן, חומצות אלו רגישות מאוד לתהליכים חמצוניים שמובילים להרס שלהן, ותהליכים אלו מוגברים בחשיפה לאוויר, לאור ולחום. לכן עבור רכיבים עדינים אלו נדרשות פלטפורמות להובלה בגוף כגון הליפוזומים, אשר יפחיתו חשיפה לתהליכים חמצוניים, ישפרו את מסיסותן בסביבת המעי ויאפשרו חדירה משופרת של חומצות השומן אל רקמת אפיתל המעי.

נוגדי חמצון

לרכיבים פלבנואידים רבים מהצומח יש פעילות נוגדת חמצון משמעותית, אך במקרים רבים הם מגיעים לריכוזים נמוכים מידי בדם לאחר צריכתם (15). אחד מנוגדי חמצון חשובים אלו הוא הרסברטרול resveratrol)) שמיוחסות לו סגולות בריאותיות רבות כגון הפחתת הסיכון למחלות לב, הפחתת רמות דלקתיות בגוף ועוד, אולם הוא אינו נספג היטב כתוסף תזונה (16). גם נטילת תוסף Q10 יכולה להיות בעייתית, מאחר ומדובר במולקולה ליפו-פילית, כלומר מסיסה בשמן, שספיגתה בסביבה המיימית של מערכת העיכול אינה מיטבית. גלותתיון – הרכיב נוגד החמצון התוך-תאי הפוטנטי ביותר שגופינו מייצר, כשהוא ניטל כתוסף, ללא מערכת הובלה מתאימה, עובר פירוק מוקדם בקיבה וזמינותו הביולוגית נפגעת. במחקר קליני בהשתתפות 40 אנשים בריאים בוגרים, הודגם כי נטילת תוסף גלותתיון לא השפיעה כלל על רמתו בדם לאחר הצריכה, ואף לא נצפה שינוי לטובה במדדים המלמדים על רמת העקה החמצונית בגוף. זאת לעומת גלותתיון ליפוזומלי שספיגתו היעילה התבטאה בעלייה ברמות של מרקרים חיסוניים בדם בעקבות נטילתו כתוסף (17).

מכאן ניתן ללמוד כי הזמינות הביולוגית של תוספים ומזון פונקציונלי מושפעת מגורמים רבים, לרבות בעיות עיכול, ספיגה, מסיסות הרכיב ועוד. בנוסף, התוספים עצמם שונים זה מזה בכמות הרכיב הפעיל, בפורמט הלקיחה ( ליפוזומלי, נוזלי, אבקה, טבליות, כמוסות) – ולכל הגורמים הללו השפעה על הזמינות הביולוגית של הרכיב. כיום יש מחקרים שמראים שגם ויטמין C כנוגד חמצון פוטנטי וגם Q10 המסיס בשמן, כשהם בפורמט ליפוזומלי רמתם בדם עולה בהשוואה לתוספים סטנדרטיים שאינם ליפוזומליים (18).

רכיבים בוטניים

בשנים האחרונות רכיבים בוטניים שונים הממוצים מצמחי מרפא, נחקרים רבות בנוגע לתועלות הבריאותיות שלהם ונעשה בהם שימוש נרחב כתוספי תזונה. הרכיב הפעיל העיקרי בזרעי הגדילן המצוי הוא הסילימרין – זהו קומפלקס של 7 רכיבים הנקראים פלבונו-ליגננים, שהתגלה כבעל תכונות אנטי-סרטניות [19,20], כמשקם רקמות פגועות של הכבד [21] לרבות כבד אלכוהולי [22] ושחמת הכבד [23]. אולם למרות השפעותיו הקליניות המבטיחות של הצמח, לתרכובת הסילימרין בנטילה כתוסף תזונה רמת מסיסות נמוכה במים, והיא אינה נספגת באופן יעיל בסביבה המימית של מערכת העיכול. לכן, הזמינות הביולוגית שלה נמוכה, והגוף מתקשה לנצל את יתרונותיה. מחקרים קליניים הראו כי סילימרין ליפוזומלי הוא בעל ספיגה וזמינות ביולוגית מועצמת פי 4.6 לעומת סילימרין שאינו ליפוזומלי, וכי העלייה הניכרת בזמינות הביולוגית של הסילימרין נובעת מספיגה מוגברת של קומפלקס הסילימרין-פוספוליפיד במערכת העיכול [26, 24, 25,]. הפורמט הליפוזומלי אף תורם לשיפור אחוז ההטמעה של הסילימרין ספציפית ברקמות הכבד [27].

גם הרכיב הפעיל בשורש הכורכום נחקר רבות בעשורים האחרונים. הכורכומין התגלה כבעל תכונות ביולוגית המשלבות פעילות נוגדת חמצון ונוגדת דלקת חזקה, תוך השפעה על שורה רחבה של מתווכים דלקתיים (COX-2 TNF-α, 5-LOX, NFkB ) המעורבים בהתפתחות של מחלות לב וכלי דם, סרטן, מחלות מטבוליות, מחלות נוירולוגיות ועוד. למרות השפעותיו הקליניות המבטיחות של הכורכומין כתוסף תזונה, הוא נחשב לרכיב שאינו נספג היטב במערכת העיכול. לכן זמינותו הביולוגית נמוכה ואינה מאפשרת להפיק ממנו את התועלת הבריאותיות המרביות. אולם מחקרים שנעשו על תוספי כורכומין ליפוזומלי, הראו כי יכולת הספיגה והזמינות הביולוגית של הכורכומין במעטפת פוספוליפידית מועצמת בשיעור של פי 30, בהשוואה לכורכומין רגיל (28),   ובפורמט זה יש לכורכומין יציבות ביולוגית וכימית רבה יותר במהלך האינטראקציה שלו עם קרומי התאים בגוף האדם. בנוסף, כורכומין ליפוזומלי נמצא כנוגד חמצון ואנטי-דלקתי יעיל יותר בהשוואה לכורכומין שאינו ליפוזומלי (30, 29) עובדה הבאה לידי ביטוי במצבים קליניים מגוונים (30)(31), (32)(33) (34).

 ליפוזומים בתעשיית המזון הפונקציונלי

המטרות העיקריות של תעשיית המזון פונקציונאלי הן לייצר מוצרים בעל ערך תזונתי גבוה, עם רכיבים הידועים כבעלי ערך מוסף בריאותי, בין אם עבור כלל האוכלוסייה או עבור קבוצות מסוימות בה. בנוסף, אנשים בעלי מודעות גבוהה לתזונה בריאה שואפים לצרוך מגוון רחב מאוד של מזונות, כדי לדאוג לאספקה סדירה של רכיבים בריאים כגון נוגדי חמצון, ויטמינים, מינרלים, פיגמנטים קרטינואידים, פלבנואידים, פיטואסטרוגנים, סיבים תזונתיים, חומצות שומן חיוניות, פרה-ביוטיקה ופרוביוטיקה ועוד (36). השימוש בליפוזומים במזון יכול לשפר את הספיגה של רכיבים אילו, וגם להאריך את חיי המדף שלהם. כשמדובר בויטמינים למשל, ניתן להוסיף אותם בתצורה ליפוזומלית כאמצעי להעשרת מזונות, כשהליפוזום תורם גם ליציבותם וגם להארכת חיי המדף שלהם בתנאי האחסון. כדוגמה, ויטמין C ליפוזומלי שומר על 50% מפעילותו גם לאחר 50 יום באחסון בקירור, לעומת ויטמין C שאינו ליפוזומלי שמאבד מפעילותו לאחר 19 יום בקירור.  ויטמין C ליפוזומלי שמשמש להעשרת משקאות מצליח לשמור על פעילותו כאנטי-אוקסידנט גם לאחר תהליך של פסטור (31, 32, 34, 35, 36, 37) וכשמדובר בהעשרת משקאות על בסיס מים, הליפוזומים מהווים פתרון אופטימאלי לגבי תרכובות וויטמינים מסיסי שמן כגון ויטמין E  (כנוגד חמצון), וכן כפורמט לשמירה על יציבותם של נוטריינטים המוספים למשקה, מבחינת גורמים כגון pH, נוכחות של חמצן ומתכות, טיפול בחום, חשיפה לקרינת UV ושאר תנאי האחסון של המוצר הסופי (40, 42, 43).

כך גם לגבי חומצות שומן מסוג אומגה-3, שכאמור, מפאת הצריכה הנמוכה של דגי ים צפוני בקרב רבים באוכלוסייה, צרכנים מחפשים תחליף בדמות תוספי תזונה או מזונות מועשרים. אך בנוסף לבעיית יציבותן בתוספים ובמזון, לחומצות שומן המופקות מדגים יש ריח חזק אופייני הגורם פעמים רבות לסלידה קשה בקרב צרכנים. מסיבה זאת נעשה שימוש בטכנולוגיה הליפוזומלית כדי לעטוף את מולקולות האומגה 3, גם במטרה לייצבן וגם כדי להתגבר על בעיית הריח. כיום ניתן לעשות זאת בהצלחה, כפי שנבדק מחקרית לגבי יוגורטים שהועשרו באומגה 3 ליפוזומלית (44, 45).

בשנים האחרונות, מספר חוקרים התמקדו בשיטות לעטיפת שמנים נדיפים במעטפת ליפוזומלית, כדי להתגבר על חוסר יציבותם והתכלותם המהירה בתנאי חמצן, אור וחום. לאחרונה (2016) דווח על העלייה בפעילות האנטי-מיקרוביאלית של השמן הנדיף שהופק מהצמח Zataria multiflora לאחר אינקפסולציה ליפוזומלית (46). מחקר זה מדגיש את פוטנציאל השימוש בטכנולוגיה הליפוזומלית עבור רכיבים טבעיים לצרכי שימור בתעשיית המזון והתרופות. הטכנולוגיה הליפוזומלית אף תרמה להגנה על השמן הנדיף eugenol, המופק מהתבלין ציפורן, מפני התכלות כתוצאה מחשיפה לקרינת UV ושימרה לאורך זמן את פעילותו כמנטרל רדיקלים חופשיים (47).

בנוסף, נעשה שימוש בויטמינים ליפוזומלים בתעשיית מוצרי החלב, לשם העלאת ערכם התזונתי וחיי המדף שלהם. כך למשל, ויטמין D ליפוזומלי ששימש להעשרת גבינות, נמצא כעמיד יותר בהשוואה לגבינות מועשרות בויטמין D שאינו ליפוזומלי (48).

פיתוחים חדשניים נחקרים:

• בעשור האחרון התפתחה מגמה בתעשיית הליפוזומים לעולמות המזון והתוספים, שמטרתה לשפר את יציבותם של מערכות ההובלה הליפוזומליות בתנאי מערכת העיכול כדי לאפשר ספיגה גבוהה עוד יותר. הפיתוחים מתמקדים בשינויים בפני השטח של הליפוזומים או לחילופין בהרכבם. מנגנוני אופטימיזציה שונים שפותחו ונבחנו מחקרית נמצאו כיעילים מאוד לייצוב אופטימאלי של הליפוזומים והם כוללים חיזוק והקשחת המעטפת הפוספוליפידית הדו-שכבתית באמצעות מולקולות של כולסטרול (הנמצא באופן טבעי בקרומי התאים האנושיים) וכן ציפוי שטח הפנים של הליפוזום בסיבי צ’יטוזן (chitosan) או בחומצה היאלורונית כדי לגרום להצמדות טובה יותר שלו לרקמה הרירית של מערכת העיכול. שיטות ציפוי נוספות כוללות שימוש בפוליסאכרידים (רבי-סוכרים) טבעיים, בסיבי צלולוז, באלגינט המופק מאצות, בחלבונים שונים ונגזרותיהם. כמו כן, עד לא מזמן יצרני מזון ותוספים נהגו להשתמש בשיטות חיתוך גסות יחסית שיצרו ליפוזומים בקוטר רחב למדי. כיום שיטות חיתוך מדויקות מאוד מאפשרות יצירת ליפוזומים בטכנולוגית ננו, אשר מעצימה את יכולת הספיגה שלהם בתאי מערכת העיכול בצורה דרמטית.

כך למשל, בליפוזומים בטווח גודל ננו של32.04 – 99.2נ”מ, ששולב בהם עמילן תפוחי אדמה בגרנולציה לשם הגברת יציבותם בתנאי מערכת העיכול, נעשה שימוש בתוסף ויטמין D3 ליפוזומלי. באמצעות טכנולוגיה זו יעילות האינקפסולציה הליפוזומלית השתפרה מ- 22% ל- 95%, וטיפול אולטרסוני תרם ליציבות תרמית גבוהה של המולקולה [49]. מחקרים עדכניים בתחום תוספי הפרוביוטיקה מראים כי שילוב של ננו-קריסטלים מצלולוז ואלגינט יחד עם פוספוליפידים, משפרים את השרידות של החיידקים הפרוביוטיים גם בתנאי אחסון וגם במעבר במערכת העיכול [51,50].

• ויטמין D ליפוזומלי – מחקר קליני עדכני (2022) [52] שפורסם בכתב העת המדעי – ננו-רפואה, ננו-טכנולוגיה, ביולוגיה ורפואה (Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine) מצא כי נטילת ויטמין D ליפוזומלי תורמת לעלייה מהירה בריכוז ויטמין D (קלצידיול) בדם. זאת בהשוואה לנטילת ויטמין D (שאינו ליפוזומלי) בקפסולה המכילה שמן, שהעלתה משמעותית לאט יותר את רמות הויטמין בדם. החוקרים ציינו כי השפעה זו של ויטמין D3 ליפוזומלי היתה הכי מהירה בקרב אנשים עם מחסור חמור בויטמין D ולכך יש חשיבות רבה מאוד, משום שלמחסור חמור בויטמין עשויות להיות בהתאמה השלכות בריאותיות חמורות. כדוגמה לכך, החוקרים ציינו חולי קורונה שסבלו ממחסור חמור בויטמין D וחוו תסמינים קשים במיוחד ותקופת החלמה ארוכה יותר מהמחלה.

מדוע זה קורה? החוקרים הסבירו כי תהליכי העיכול והספיגה של רכיבים הידרופוביים (דוחי מים, כמו ויטמין D) דורשים מנגנונים אנזימתיים ו/או כימיים מורכבים מאוד, כדי לחדור את השכבה הרירית המצפה את דופן צינור העיכול, להיכנס אל תוך תאי מערכת העיכול ולהיספג דרכם אל מחזור הדם. מסיבה זו, תאי האפיתל במערכת העיכול נגישים בפועל רק לחלקיקים הידרופובים הקטנים מ 300-500 ננומול והם אלו שמצליחים לחדור את הרקמה הרירית ביעילות ולהיכנס אל התאים בתהליך שנקרא ‘אנדוציטוזה’ (בו התאים “בולעים” אותם). במחקר הנוכחי, החוקרים השתמשו בויטמין D בתוך ליפוזומים בטווח הגודל הנ”ל שהצליחו לחדור ביעילות לתאים, להיספג ולהעלות במהירות את ריכוז הויטמין בדם. לעומת זאת, החוקרים הסבירו כי ויטמין D (שאינו ליפוזומלי) שנלקח בקפסולה עם שמן, הופך לאחר הבליעה לאמולסיה שומנית בלתי יציבה, שלפני הגעתה למעי עוברת תהליך הפרדה רב-שלבי בקיבה, מה שמאריך את זמן השחרור שלה למעי. במעי עצמו, האמולסיה השומנית תצטרך לעבור תהליך מורכב של עיכול אנזימתי ויצירת תמיסה המכילה את הויטמין. תהליך עיכול זה מושפע מאוד מנוכחות של רכיבי תזונה במערכת העיכול המאריכים משמעותית את זמן הספיגה של הויטמין. בנוסף, הגודל ההטרוגני של החלקיקים המרכיבים את התמיסה והנטייה שלהם להתמזג לכדי חלקיקים גדולים יותר – משפיעים על היכולת שלהם לחדור ביעילות את הרקמה הרירית של מערכת העיכול ולהיספג בתאים.

אולי יעניין אותך גם:

טכנולוגיה ליפוזומלית – מידע מקצועי מורחב
למה לי ליפוזומלי
ספיגה זה כל הסיפור – מידע מורחב
מחקרים בנושא ספיגה ליפוזומלית
מחקר – ויטמין C ליפוזומלי של אקוסאפ
מחקר – כורכום ליפוזומלי של אקוסאפ

אסמכתאות:

1. Ting, Y., Jiang, Y., Ho, C.-T., & Huang, Q. (2014). Common delivery systems for enhancing in vivo bioavailability and biological efficacy of nutraceuticals. Journal of Functional Foods, 7, 112–128.
2. Leonard, N. B. (2000). Stability testing of nutraceuticals and functional foods. Handbook of nutraceuticals and functional foods. CRC Press.
3. McClements, D. J., Decker, E. A., Park, Y., & Weiss, J. (2009). Structural design principles for delivery of bioactive components in nutraceuticals and functional foods. Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 49, 577–606.
4. Allen TM, Cullis PR. Liposomal drug delivery systems: from concept to clinical applications. Adv Drug Deliv Rev. 2013 Jan;65(1):36-48.
5. Zeisel SH, da Costa KA. Choline: An essential nutrient for public health. Nutrition Reviews. 2009;67(11):615-623. DOI: 10.1111/j.1753-4887.2009.00246.x
6. Penry JT, Manore MM. Choline: An important micronutrient for maximal endurance-exercise performance? International Journal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism. 2008;18(2):191-203
7. Corbin KD, Zeisel SH. Choline metabolism provides novel insights into non-alcoholic fatty liver disease and its progression. Current Opinion in Gastroenterology. 2012;28(2):159-165. DOI: 10.1097/MOG.0b013e32834e7b4b
8. Hood RR, Andar A, Omiatek DM, Verrland WN, Swaan PW, DeVoe DL. Pharmacy-on-a-Chip: Microfluidic Synthesis of Pegylated and Folate Receptor-targeted Liposomes for Drug Delivery. 16th International Conference on Miniaturized Systems for Chemistry and Life Sciences October 28 – November 1, 2012, Okinawa, Japan
9. M. et al (2017) Liposomes as Matrices to Hold Bioactive Compounds for Drinkable Foods: Their Ability to Improve Health and Future Prospects. DOI: 10.5772/intechopen.69117
10. Shukla S. et al (2017) Current Demands for Food-Approved Liposome Nanoparticles in Food and Safety Sector Front. Microbiol. 8: 2398.
11. Zeevalk GD, Bernard LP, Guilford FT. Liposomal-glutathione provides maintenance of intracellular glutathione and neuroprotection in mesencephalic neuronal cells. Neurochem Res. 2010 Oct;35(10):1575-87 
12. Deckelbaum,   J.,  &  Torrejon,  C.  (2012).  The  Omega-3  Fatty  Acid  Nutritional  Landscape: 651Health Benefits and Sources. J Nutr, 142, 587S-591S
13. Skulas-Ray,   C.  (2015).  Omega-3  fatty  acids  and  inflammation:  A  perspective  on  the 851challenges  of  evaluating  efficacy  in  clinical  research. Prostaglandins  and  Other  Lipid 852Mediators, 116-117, 104-111.
14. Maki,   C.,  Yurko-Mauro,  K.,  Dicklin,  M.  R.,  Schild,  A.  L.,  &  Geohas,  J.  G.  (2014).  A  new 755microalgal DHA-and EPA-containing oil lowers triacylglycerols in adults with mild-to-756moderate  hypertriglyceridemia. Prostaglandins,  Leukotrienes  and  Essential  Fatty 757Acids, 91, 141-148.
15. Suntres, ZE. Liposomal Antioxidants for Protection Against Oxidant-Induced Damage. J Toxicol. 2011; 2011: 152474 
16. Gambini J, . Inglés M, Olaso G et al. Properties of Resveratrol: In Vitro and In Vivo Studies about Metabolism, Bioavailability, and Biological Effects in Animal Models and Humans Oxid Med Cell Longev. 2015; 2015: 837042
17. Ly J, Lagman M, Saing T et al. Liposomal Glutathione Supplementation Restores TH1 Cytokine Response to Mycobacterium tuberculosis Infection in HIV-Infected Individuals J Interferon Cytokine Res. 2015 Nov 1; 35(11): 875–887. 
18. Davis JL, Paris HL, Beals JW. Liposomal-encapsulated Ascorbic Acid: Influence on Vitamin C Bioavailability and Capacity to Protect Against Ischemia–Reperfusion Injury Nutr Metab Insights. 2016; 9: 25–30.
19. Tyagi A, et al. Antiproliferative and apoptotic effects of silibinin in rat prostate cancer cells.Prostate2002 ;53:211-217.
20. Ramakrishnan G, Jagan S, Kamaraj S, Anandakumar P, Devaki T. Silymarin attenuated mast cell recruitment thereby decreased the expressions of matrix metalloproteinases-2 and 9 in rat liver carcinogenesis. Invest New Drugs. 2009 Jun;27(3):233-40.
21. Sonnenbichler, J and Pohl, A: Hoppe-Seyler’s Z Physiol Chem 361, 1757 (1980)
22. Saller, R. et al. (2008) An updated systematic review with meta-analysis for the clinical evidence of silymarin. Forsch Komplementmed. 15(1):9-20Feher, J. et al. (1989) Liver-protective action of silymarin therapy in chronic alcoholic liver diseases. Orv Hetil. 130:2723-7.
23. Feher, J. et al. (1989) Liver-protective action of silymarin therapy in chronic alcoholic liver diseases. Orv Hetil. 130:2723-7.
24. Barzaghi N, Crema F, Gatti G, et al. Pharmacokinetic studies on IdB 1016, a silybin-phosphatidylcholine complex, in healthy human subjects. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1990;15:333-338.
25. Buzzelli G, Moscarella S, Giusti A, et al. A pilot study on the liver protective effect of silybinphosphatidylcholine complex (IdB1016) in chronic active hepatitis. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1993;31:456-460
26. Kidd PM. Glutathione. In: Czap K, Miller AL, Head KA, et al, eds. Alternative Medicine Review Monographs Volume One. Dover, ID: Thorne Research, Inc.;2002:184-192.
27. Schandalik R, Gatti G, Perucca E. Pharmacokinetics of silybin in bile following administration of silipide and silymarin in cholecystectomy patients. Arzneimittelforschung 1992;42:964-968.
28. C Cuomo J et al. J Nat Prod. 2011 Apr 25;74(4):664-9.
29. Karewicz A et al. Colloids Surf B Biointerfaces. 2011 Nov 1;88(1):231-9.
30. Basnet P et al. J Pharm Sci. 2012 Feb;101(2):598-609.
31. Mazzolani F et al. Clin Ophthalmol. 2013;7:939-45.
32. Steigerwalt R et al. 2012 Dec;54(1 Suppl 4):11-6.
33. Belcaro G et al. Altern Med Rev. 2010 Dec;15(4):337-44.
34. Belcaro G et al. 2010 Jun;52(2 Suppl 1):55-62.
35. Ledda A et al. Panminerva Med. 2012 Dec;54(1 Suppl 4):17-22.
36. Zabodalova L, Ishchenko T, Skvortcova N, Baranenko D, Chernjavskij V. Liposomal beta-carotene as a functional additive in dairy products. Agronomy Research. 2014;12(3):825-834
37. Quirós-Sauceda AE, Ayala-Zavala JF, Olivas GI, González-Aguilar GA. Edible coatings as encapsulating matrices for bioactive compounds: A review. Journal of Food Science and Technology. 2014;51(9):1674-1685. DOI: 10.1007/s13197-013-1246-x
38. Emami S, Azadmard-Damirchi S, Peighambardoust SH, Valizadeh H, Hesari J. Liposomes as carrier vehicles for functional compounds in food sector. Journal of Experimental Nanoscience. 2016;11(9):737-759.
39. Marsanasco M, Calabró V, Piotrkowski B, Chiaramoni N, Alonso S del V. Fortification of chocolate milk with omega-3, omega-6, and vitamins E and C by using liposomes. European Journal of Lipid Science and Technology.
40. Marsanasco M, Piotrkowski B, Calabró V, Alonso S del V, Chiaramoni NS. Bioactive constituents in liposomes incorporated in orange juice as new functional food: Thermal stability, rheological and organoleptic properties. Journal of Food Science and Techonolgy. 2015;52(12):7828-7838.
41. Marsanasco M, Márquez AL, Wagner JR, Alonso S del V, Chiaramoni NS. Liposomes as vehicles for vitamins E and C: An alternative to fortify orange juice and offer vitamin C protection after heat treatment. Food Research International. 2011;44:3039-3046.
42. Kris-Etherton PM, Hecker KD, Bonanome A, Coval SM, Binkoski AE, Hilpert KF, Griel AE, Etherton TD. Bioactive compounds in foods: Their role in the prevention of cardiovascular disease and cancer. The American Journal of Medicine. 2002; 113(9):71-88.
43. Atkinson J, Epand RF, Epand RM. Tocopherols and tocotrienols in membranes: A critical review. Free Radical Biology and Medicine. 2008;44(5):739-764.
44. Iafelice G., Caboni M. F., Cubadda R., Criscio T. D., Trivisonno M. C., Marconi E. (2008). Development of functional spaghetti enriched with long chain omega-3 fatty acids.Cereal Chem. 85 146–151. 10.1094/CCHEM-85-2-0146
45. Ghorbanzade T., Jafari S. M., Akhavan S., Hadavi R. (2017). Nano-encapsulation of fish oil in nano-liposomes and its application in fortification of yogurt.Food Chem. 216 146–152. 10.1016/j.foodchem.2016.08.022
46. Khosravi-Darani K., Khoosfi E. M., Hossenini H. (2016). Encapsulation of Zataria multiflora Essential oil in liposome: antibacterial activity against E. coliO157:H7 in broth media and minced beef. J. Food Safety 36 515–523. 10.1111/jfs.12271
47. Sebaaly C., Jraij A., Fessi H., Charcosset C., Greige-Gerges H. (2015). Preparation and characterization of clove essential oil-loaded liposomes.Food Chem. 178 52–62.
48. Banville C., Vuillemard J. C., Lacroix C. (2000). Comparison of different methods for fortifying Cheddar cheese with vitamin D. Dairy J. 10 375–382. 10.1016/S0958-6946(00)00054-6
49. Hasanvand et al 2018 J Food Sci Technol. 2018; 55(4): 1314–1324. Production and characterization of vitamin D3 loaded starch nanoparticles: effect of amylose to amylopectin ratio and sonication parameters
50. Sodium alginate based mucoadhesive system for gatifloxacin and its in vitro antibacterial activity.Kesavan K, Nath G, Pandit JK Sci Pharm. 2010 Oct-Dec; 78(4):941-57.
51. Encapsulation in the food industry: a review. Gibbs BF, Kermasha S, Alli I, Mulligan CN Int J Food Sci Nutr. 1999 May; 50(3):213-24.
52. Paulina Dałek, at al. Bioavailability by design — Vitamin D3 liposomal delivery vehicles, Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, Vol. 43, 2022, 102552, ISSN 1549-9634.