מה ההבדל בין חומצה פולית טבעית לסינטטית?

פולאט וחומצה פולית הן 2 תצורות שונות של ויטמין B9. אך בעוד שיש הבדלים ברורים מאוד בין שתיהן, לעיתים מתייחסים אליהן בטעות באופן זהה, ויש הרבה בלבול ביניהן אפילו בקרב אנשי מקצוע.

נתחיל עם העובדה שויטמין B9 הוא ויטמין מסיס במים מקבוצת ויטמיני B המצוי באופן טבעי במקורות מזון בטבע. הוא מהווה רכיב תזונתי חיוני עבור בני האדם, מאחר והם אינם יכולים לייצרו בעצמם ולכן הם חייבים לקבלו מהמזון.

פולאט היא בעצם ויטמין B9 בצורתו הטבעית והפעילה ביולוגית בטבע ובגוף, שגם נקראת 5- מתיל-הידרו-פולאט (5-MTHF) או levomefolic acid. בנוסף לכך, יש מספר מצומצם של תוספי תזונה על בסיס פולאט טבעי: L-5- MTHF, 5-MTHF, L-methylfolate, methylfolate.

בניגוד לפולאט, חומצה פולית היא בעצם ויטמין B9 שאינו קיים במזון טבעי, אלא הוא מיוצר באופן סינטטי בתהליכים תעשייתיים, כתוסף תזונה וכן למטרות העשרת מזונות מעובדים בחומצה פולית.

חומצה פולית סינטטית מכונה גם ‘חומצה פטרולמונוגלוטמית’ (pteroylmonoglutamic acid) והיא שונה במבנה הכימי שלה מהוויטמין הטבעי (הפולאט). משום כך, אין לה שום פעילות ביולוגית בגוף כל עוד היא אינה מומרת לפולאט בתהליך אנזימטי שמתרחש במערכת העיכול. לעובדה זו יש 2 השלכות חשובות:

1. תהליך ההמרה של חומצה פולית לפולאט הוא איטי, ולכן יכול להיווצר מצב שחומצה פולית שלא הומרה עדיין במערכת העיכול לפולאט, תגיע לזרם הדם ותצטבר בו – עובדה המקושרת, ככל הנראה, להשלכות בריאותיות כגון ירידה בחיסוניות, למשל בנשים בגיל המעבר  ובמבוגרים בריאים ויש מקורות הטוענים שיש לכך קשר לעידוד צמיחה של גידולים סרטניים קיימים.

2. הגנטיקה של כל אדם משפיעה על יעילות ההמרה של חומצה פולית לפולאט. בקרב אנשים רבים מאוד באוכלוסייה הבריאה (האחוזים נעים בין 40-60%) יש פגם גנטי (מוטציות בגן MTFHR) שפוגע ביכולת ההמרה הזו, ולכך עשויות להיות השלכות בריאותיות, כפי שנחקר רבות בשנים האחרונות. זאת הסיבה שרבים מעדיפים לצרוך תוספי פולאט במקום תוספי חומצה פולית, משום שהם מבטיחים כי הגוף יוכל להשתמש בפולאט (ויטמין B9) גם במידה ולאדם שנוטל את התוסף יש את אותו פגם גנטי. בנוסף, ידוע כי נטילת חומצה פולית בכמות גדולה עשויה למסך חוסרים אפשריים בוויטמין B12, בפרט בקרב קשישים, מה שלאורך זמן עשוי לגרום לבעיות בתפקוד הקוגניטיבי ולדמנציה.

בהמשך המאמר נתייחס לתצורות הטבעיות של ויטמין B9 כאל פולאט ואל התצורות הסינטטיות שלו כאל חומצה פולית.

תפקיד הפולאט בגוף

הפולאט פועלת בגוף כקו-אנזים בעל תפקיד קריטי בתהליכים ובתגובות ביוכימיות הקשורות לחילוף החומרים של חומצות גרעין (DNA, RNA = החומר הגנטי בתאים) ושל חומצות אמינו:

חילוף החומרים של חומצות גרעין

בהקשר זה לפולאט תפקיד מרכזי בשני מסלולים:

1. היא משתתפת ביצירת מולקולת הדנ”א מאבני הבניין שלה (זהו תהליך תלוי-פולאט)
2. היא חיונית להמרה של חומצת האמינו הומוציסטאין לחומצת האמינו מתיונין – זהו אחד מהתהליכים תלויי הפולאט החשובים ביותר בגוף.

חומצת האמינו מתיונין מהווה בסיס ליצירת המולקולה החשובה S-אדנוזין-מתיונין (SAMe), המשמשת כספקית מרכזית של ‘קבוצות מתיל’ החיוניות לתהליכי המתילציה בגוף, לרבות מתילציה של דנ”א. עובדה זו חשובה מאוד, וכיום אף ידוע כי בעיות במתילציה של דנ”א מקושרות, בין היתר, להתפתחות מחלת הסרטן. בנוסף לכך, פגמים בתהליכים תלויי-פולאט מובילים להיווצרות אנמיה מגלובלסטית.

חילוף החומרים של חומצות אמינו

פולאט משמשת כקו-פקטור של אנזימים המשתתפים בתהליכי חילוף החומרים של חומצות אמינו חשובות, כגון מתיונין, ציסטאין, סרין, גליצין והיסטדין.

כדוגמה, היצירה של חומצת האמינו מתיונין מחומצת האמינו הומוציסטאין דורשת את המעורבות של האנזים ‘מתיונין-סינתאז’. לאנזים זה נחוצים גם פולאט וגם B12 כקו-פקטורים שלו. מסיבה זו, מחסור בפולאט או ב-B12 או בשניהם, יתבטא ברמות מתיונין נמוכות ובעלייה ברמות ההומוציסטאין. מחקרים רבים שנערכו בשנים האחרונות מראים כי עלייה בהומוציסטאין מהווה גורם סיכון למחלות כרוניות שונות.

אם לסכם עד כה, הפולאט חיונית לצמיחה התקינה ולתפקודו של כל תא בגוף, ליצירת DNA, לתיקון DNA, ליצירת חומצות אמינו ולמניעת אנמיה. בנוסף, מחסור בפולאט יתבטא בירידה בתאי מערכת החיסון (הספירה הלבנה) וברמת הטסיות (תאי הדם שאחראים על קרישת הדם).

כדאי גם לדעת – רק כ-50% מהפולאט במזון הטבעי נספג, ואחוז ניכר מהפולאט שבשעועית ועדשים, ירקות עליים ושאר המקורות התזונתיים לפולאט אובד בתהליך הבישול ובתהליכי עיבוד של מזון.

פולאט בבריאות ובחולי – על התועלות הבריאותיות של פולאט וההשלכות של מחסור בה:

מניעת פגמים בהתפתחות העובר

כאמור, לויטמין B9 יש תפקיד מרכזי ביצירת החומר התורשתי בתאים (הדנ”א) ומסיבה זו הוא מהווה רכיב בעל חשיבות עצומה לתהליך חלוקת התאים ולהתפתחות התקינה של העובר. רמות נמוכות של פולאט במהלך חודשי ההיריון הראשונים מקושרות להיווצרות של מומים בתעלה העצבית של העובר שיתבטאו בהתפתחות לא תקינה של המוח וחוט השידרה, ויובילו למצבים כגון חוסר התפתחות של רקמת המוח (שתסתיים במות העובר) ומומים אחרים כגון ספינה ביפידה (שדרה שסועה) שגורמים לנכות קשה.

מאחר ונמצא כי אצל 90% מהנשים רמות הפולאט נמוכות מכדי להקנות מקסימום הגנה כנגד התפתחות פגמים עצביים אצל העובר, רשויות הבריאות בעולם ממליצות על נטילה יומית של תוסף במינון 400 מק”ג.

נטילת תוסף פולאט לפני הכניסה להיריון ובמהלכו, תמנע מחסור בויטמין B9 ותקטין משמעותית את הסיכון להיווצרות פגמים במערכת העצבים של העובר. בנוסף, חשוב לדעת כי מחסור בפולאט בנשים הרות מקושר לעיכוב בגדילה של העובר, ללידת תינוקות במשקל נמוך וללידות מוקדמות.

כדאי לזכור שרוב תוספי התזונה שמיועדים לנשים הרות מכילים חומצה פולית ולא פולאט, ומומלץ לבדוק ולבחור בתוסף המכיל מתיל-פולאט מכל הסיבות שהוזכרו לעיל, וזו גם דעתו המקצועית של ד”ר ג’יימס גרינברג, העורך של כתב העת המדעי Reviews in Obstetrics & Gynecology.

שמירה על רמות הומוציסטאין תקינות וירידה בסיכון לשבץ

כאמור, רמות נאותות של פולאט בגוף מסייעות להוריד את הרמות של הומוציסטאין – מולקולה שמעוררת תהליכי דלקת, שנוטה לשקוע בכלי הדם ומקושרת להתפתחות מחלות לב, כלי דם ודמנציה כשרמות הפולאט נמוכות מידי, תהליך המרת ההומוציסטאין למתיונין מתעכב ורמות ההומוציסטאין בדם עולות. מחקרים הראו שצריכה יומית של תוסף פולאט מסייעת להוריד את רמות ההומוציסטאין בלפחות- 25%.

בנוסף לכך, נראה כי תוספי פולאט (וגם B12) מורידים את הסיכון לשבץ בשיעור של 12- 25%, בפרט כשמדובר באוכלוסיות עם רמות נמוכות של פולאט בדם [1,2,3].

תפקוד קוגניטיבי, דמנציה ואלצהיימר

מחקרים תצפיתיים רבים הראו קשר בין רמות הומוציסטאין גבוהות לבין התפתחות אלצהיימר ודמנציה [4, 5, 6-10] מדענים משערים, כי לרמות גבוהות של הומוציסטאין יש השפעות שליליות על המוח במנגנונים מגוונים, כולל פגיעה בתהליכי מתלציה, מוות של תאי עצב כתוצאה מהיצרות כלי דם בגלל הצטברות הומוציסטאין ועוד. חלק ממחקרי התצפית אף גילו התאמה בין רמות נמוכות של פולאט בסרום הדם לבין תפקוד קוגניטיבי ירוד וסיכון גבוה להתפתחות דמנציה ומחלת אלצהיימר [11,12,13,14,15].

במחקר אוסטרלי, נמצא כי תיסוף של 400 מק”ג חומצה פולית בשילוב עם 100 מק”ג B12 למשך שנתיים, שיפר מדדים שונים של תפקוד מוחי – בפרט זיכרון, בקרב 900 משתתפים בגילאי 60-74. כמו כן, מחקר שנערך בהולנד בדק את ההשפעה של נטילה יומית של 800 מק”ג חומצה פולית  למשך 3 שנים, על ידי 818 מבוגרים בגילאי 50-70 עם רמות גבוהות של הומוציסטאין בדם ורמות B12 תקינות. נמצא כי נטילת תוסף חומצה פולית תרמה לירידת רמות ההומוציסטאין בדם בשיעור של 26%, ושיפרה את התפקוד הקוגניטיבי הכללי, הזיכרון ומהירות עיבוד המידע, בהשוואה לפלסבו. כעת דרושים מחקרים גדולים נוספים כדי להבין לעומק את ההשפעות של נטילת תוספי פולאט על התפקוד הקוגניטיבי ועל ירידה קוגניטיבית תלוית-גיל.

נציין גם, כי מחקר עם מספר משתתפים קטן, מצא שיפור בסימפטומי סכיזופרניה אצל אנשים עם רמות נמוכות של פולאט בדם, שנטלו תוסף מתיל-פולאט.

ASD – הרצף האוטיסטי

הרצף האוטיסטי הוא רצף של תסמונות נוירו-התפתחותיות, כגון אוטיזם ואספרגר, בעלי מכנה משותף המתאפיין בקשיים ביצירת קשר ובתקשורת עם אנשים אחרים, תחומי עניין מוגבלים והתנהגויות חזרתיות. הגורם ל-ASD אינו ידוע, אך גורמים גנטיים, סביבתיים, מזהמים, תרופתיים וכו’ נחשבים כמעורבים.

כיום מצטברות עדויות מחקריות לכך שנטילת תוספי פולאט/חומצה פולית סביב תקופת ההתעברות, עשויה להוריד את הסיכון ל- ASD שנגרם על רקע חשיפה לתרופות או לכימיקלים רעילים. המנגנון ההגנתי המדויק של החומצה הפולית אינו מובן במלואו עדיין, אך משערים כי הוא מתקשר לתהליכי המתילציה של DNA בהם משתתפת החומצה הפולית (כפי שתואר לעיל), אשר כפועל יוצא, משפיעים על ההתפתחות העצבית [16, 17, 18] .

במחקר אוכלוסייה (מחקר אפידמיולוגי), שכלל 837 ילדים לאימהות שצרכו בממוצע 600 מק”ג פולאט/חומצה פולית מתוספים או דגני בוקר מועשרים במהלך החודש הראשון להיריון, נמצא כי הסיכון ל- ASD פחת אצלם ב- 38% לעומת ילדים לאימהות שצרכו פחות מ- 600 מק”ג פולאט/חומצה פולית ליום. הקשר בין צריכת חומצה פולית לבין ASD היה משמעותי יותר אצל אימהות וילדים עם המוטציה בגן MTHFR. תוצאות דומות התקבלו גם במחקר ישראלי עדכני (2018) שבחן 45,300 ילדים. נמצא כי הסיכון ל- ASD פחת באופן מובהק אצל ילדים לאימהות שנטלו פולאט/חומצה פולית ו/או תוסף מולטי-ויטמין לפני או במהלך ההיריון.

נטילת פולאט/חומצה פולית סביב תקופת ההתעברות אף עשויה להתקשר להפחתת הסיכון ל- ASD אצל ילדים שנחשפו בתקופת העוברות לתרופות מסוימות ולרעלים הפוגעים במוח [19,20,21]

מניתוח נתונים שנאספו במסגרת מחקר נורווגי גדול (Norwegian Mother and Child Cohort Study) שכלל 104,946 ילדים, התגלה כי ילדים שנחשפו ברחם לתרופות אנטי-אפילפטיות (שידועות כמורידות את רמות הפולאט בגוף) נמצאו בסיכון של פי 5.9-7.9 להמצאות על הרצף האוטיסטי בגילאי 18 ו- 36 חודשים, אם אימהותיהן לא נטלו פולאט/חומצה פולית לפני ההתעברות (בהשוואה לילדים שאימותיהן כן נטלו את התוסף). חומרת תסמיני ה- ASD התקשרה אף היא לרמת הפולאט בדם האימהות ובנוסף  למינוני הנטילה של התוסף. תוצאות דומות התקבלו גם במחקר אמריקאי שבחן את השפעת נטילת פולאט/חומצה פולית על ידי אימהות לילדים על הרצף, בהקשר של חשיפה לחומרי הדברה במהלך תקופת ההיריון, כפי שעלה מבחינת נתוניהם של 712 ילדים.

מחלת הסרטן

ממחקרים תצפיתיים עולה קשר מובהק בין רמות נמוכות של פולאט/חומצה פולית לבין עלייה בסיכון לממאירות, ולעומת זאת, נראה כי צריכה מוגברת של פולאט עשויה להגן מפני סרטנים מסוימים, כולל סרטן השד, צוואר הרחם, המעי הגס, הריאות והלבלב  [22, 23, 24]. הסיבה לעלייה בממאירויות קשורה ככל הנראה לנזק ל-DNA עקב פגיעה בתהליכי המתילציה לאור רמות נמוכות של פולאט בדם. כמו כן, יש חוקרים הטוענים כי רמות נמוכות של פולאט יכולות לגרום לשיבוש של מנגנון הבקרה על גנים – זה שמפקח על ההפעלה או הכיבוי של גנים שונים שמתקשרים למחלת הסרטן.

אולם, חשוב לציין לגבי אנשים שכבר חלו או חולים בסרטן, כי יש עדויות לכך שכמויות גבוהות של חומצה פולית עלולות לגרום לשגשוג גידולים, ולעיתים כמות גבוהה מאוד של חומצה פולית (לא פולאט) עשויה להתקשר להיארעות של סוגי סרטן מסוימים, ועל כן יש לנקוט זהירות ולהתייעץ עם רופא לפני נטילת כמות גבוהה של חומצה פולית [25, 26, 27].

דיכאון

מחקר חדש שנערך בבית חולים אמריקאי בקרב אנשים הלוקים בדיכאון מצא כי רמות נמוכות של פולאט מקושרות לדיכאון. אצל החולים שסבלו מהדרגה הגבוהה ביותר של דיכאון היו הרמות הנמוכות ביותר של פולאט בדם, והם גם היו אלו שפחות הגיבו לטיפול התרופתי במחלה. המנגנון המעורב בכך עדיין אינו מובן במלואו, אך הוא ככל הנראה קשור לתפקיד שיש לפולאט בתהליכי המתילציה במוח, ביצירת מוליכים עצביים ובחילוף החומרים של הומוציסטאין [28, 29].

העובדה המעניינת היא, שמחקרים שהשוו בין נטילת תוספי פולאט (5-methyl-THF) לבין נטילת תוספי חומצה פולית סינטטית כטיפול נילווה לטיפול התרופתי בדיכאון, גילו שתוצאות הטיפול הרבה יותר מבטיחות כשמדובר בתוספי פולאט. מינון הפולאט היומי במחקרים אילו היה גבוה ועמד על 15,000 מק”ג.

בנוסף, האיגוד הבריטי לפסיכו-פרמקולוגיה והרשת הקנדית לטיפולים בחרדה ומצב הרוח פרסמו הנחיות מבוססות-ראיות שקובעות כי תוסף טבעי על בסיס פולאט (5-methyl-THF), ולא תוסף חומצה פולית סינטטית, עשוי להיות אפקטיבי כטיפול נלווה לטיפול בתרופות נוגדות דיכאון ממשפחת ה- SSRIs [ערכים 31, 30].

בשורה התחתונה:

• פולאט היא התצורה הטבעית של ויטמין B9 לעומת חומצה פולית שמהווה תצורה סינטטית שלו.
• כיוון שחומצה פולית שונה במבנה הכימי מהפולאט הטבעית, הגוף צריך להמיר אותה לפולאט כדי שהוא יוכל להשתמש בה לצרכיו, בתהליך אנזימטי בן 4 שלבים.
• הגנטיקה של כל אדם משפיעה גם על יכולת ההמרה וגם על מהירות ההמרה של חומצה פולית לפולאט.
• לאחוז גבוה למדי של אנשים באוכלוסייה הבריאה יש מוטציה גנטית באנזים MTHFR המשתתף בהמרה של חומצה פולית לפולאט, מה שעשוי לגרום להצטברות של חומצה פולית בדם – עובדה המקושרת לבעיות כגון חיסוניות ותפקוד מוחי לא אופטימאליים ושגשוג של גידולים קיימים.
• נטילת פולאט (5-MTHF) במקום חומצה פולית, עשויה להפחית את הסיכון של מיסוך של מחסור אפשרי בויטמין B12.
• מסיבות אילו, ומכיוון שלא כולם עוברים בדיקות לבירור האם הם סובלים מפגם באנזים ה-MTHFR, מומלץ לא לצרוך כמויות גדולות מאוד של חומצה פולית (במזון מועשר או בתוסף) ואם בוחרים בתוסף – אז רק כזה המכיל פולאט.
• ואם להיות ספציפיים, כדאי לדעת שתוספי B9 מופיעים ב-3 תצורות אפשריות: חומצה פולית, פולאט או ל-מתיל-פולאט. על כן וודאו שעל תווית המוצר כתוב ל-מתיל-פולאט (L-methylfolate  או L-5-Methyltetrahydrofolate ובקיצור 5-MTHF) ולא “סתם” פולאט, משום שכדי שהפולאט תשתתף בגוף בתהליכי המתילציה החיוניים, היא מומרת בתהליך אנזימטי למולקולה ל-מתיל-פולאט, שמכילה בתוכה קבוצת מתיל. אך לרבים באוכלוסייה יש פגם גנטי גם באותו אנזים שמשתתף ביצירה של מתיל-פולאט מתוך הפולאט עצמה. על כן ל-מתיל-פולאט הוא התוסף המבטיח ביותר לתמיכה בתהליך המתילציה וליצירת רמות נאותות של מולקולת ה- SAMe שכה חשובה לנו.

 אסמכתאות

1. Huang T, Chen Y, Yang B, et al. Meta-analysis of B vitamin supplementation on plasma homocysteine, cardiovascular and all-cause mortality. Clin Nutr 2012;31:448-54.
2. Lonn E, Yusuf S, Arnold MJ, et al. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N Engl J Med 2006;354:1567-77.
3. Huo Y, Li J, Qin X, et al. Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China: the CSPPT randomized clinical trial. JAMA 2015;313:1325-35.
4. Ho RC, Cheung MW, Fu E, et al. Is high homocysteine level a risk factor for cognitive decline in elderly? A systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Am J Geriatr Psychiatry 2011;19:607-17.
5. Kim S, Choi BY, Nam JH, et al. Cognitive impairment is associated with elevated serum homocysteine levels among older adults. Eur J Nutr 2018.
6. Seshadri S, Beiser A, Selhub J, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2002;346:476-83
7. Ravaglia G, Forti P, Maioli F, et al. Homocysteine and folate as risk factors for dementia and Alzheimer disease. Am J Clin Nutr 2005;82:636-43. [PubMed abstract]
8. Clarke R. B-vitamins and prevention of dementia. Proc Nutr Soc 2008;67:75-81. [PubMed abstract]
9. Smith AD, Refsum H. Homocysteine, B vitamins, and cognitive impairment. Annu Rev Nutr 2016;36:211-39. [PubMed abstract]
10. Smith AD, Refsum H, Bottiglieri T, et al. Homocysteine and dementia: an international consensus statement. J Alzheimers Dis 2018;62:561-70. [PubMed abstract]
11. Kim S, Choi BY, Nam JH, et al. Cognitive impairment is associated with elevated serum homocysteine levels among older adults. Eur J Nutr 2018.
12. Seshadri S, Beiser A, Selhub J, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2002;346:476-83.
13. Ravaglia G, Forti P, Maioli F, et al. Homocysteine and folate as risk factors for dementia and Alzheimer disease. Am J Clin Nutr 2005;82:636-43.
14. Hooshmand B, Solomon A, Kareholt I, et al. Associations between serum homocysteine, holotranscobalamin, folate and cognition in the elderly: a longitudinal study. J Intern Med 2012;271:204-12.
15. Roffman JL. Neuroprotective effects of prenatal folic acid supplementation: why timing matters. JAMA Psychiatry 2018;75:747-8. [PubMed abstract]
16. Caffrey A, Irwin RE, McNulty H, et al. Gene-specific DNA methylation in newborns in response to folic acid supplementation during the second and third trimesters of pregnancy: epigenetic analysis from a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 2018;107:566-75. [PubMed abstract]
17. DeVilbiss EA, Gardner RM, Newschaffer CJ, et al. Maternal folate status as a risk factor for autism spectrum disorders: a review of existing evidence. Br J Nutr 2015;114:663-72.
18. Bjork M, Riedel B, Spigset O, et al. Association of folic acid supplementation during pregnancy with the risk of autistic traits in children exposed to antiepileptic drugs in utero. JAMA Neurol 2018;75:160-8. [PubMed abstract]
19. Schmidt RJ, Kogan V, Shelton JF, et al. Combined prenatal pesticide exposure and folic acid intake in relation to autism spectrum disorder. Environ Health Perspect 2017;125:097007. [PubMed abstract]
20. Goodrich AJ, Volk HE, Tancredi DJ, et al. Joint effects of prenatal air pollutant exposure and maternal folic acid supplementation on risk of autism spectrum disorder. Autism Res 2018;11:69-80.
21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23769243
22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18599024/
23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC20362/
24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23769243
25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18038943
26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19276452
27. Huang X, Fan Y, Han X, et al. Association between serum vitamin levels and depression in U.S. adults 20 years or older based on National Health and Nutrition Examination Survey 2005-2006. Int J Environ Res Public Health 2018;15
28. Gougeon L, Payette H, Morais JA, et al. Intakes of folate, vitamin B6 and B12 and risk of depression in community-dwelling older adults: the Quebec Longitudinal Study on Nutrition and Aging. Eur J Clin Nutr 2016;70:380-5.
29. Roberts E, Carter B, Young AH. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis. J Psychopharmacol 2018;32:377-84. [PubMed abstract]
30. Sarris J, Murphy J, Mischoulon D, et al. Adjunctive nutraceuticals for depression: A systematic review and meta-analyses. Am J Psychiatry 2016;173:575-87. [PubMed abstract]
31. Cleare A, Pariante CM, Young AH, et al. Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: a revision of the 2008 British Association for Psychopharmacology guidelines. J Psychopharmacol 2015;29:459-525. [PubMed abstract]
32. Ravindran AV, Balneaves LG, Faulkner G, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 clinical guidelines for the management of adults with major depressive disorder: Section 5. Complementary and Alternative medicine treatments. Can J Psychiatry 2016;61:576-87.