הטכנולוגיה הליפוזומלית מהווה פטנט ייחודי להעצמת הספיגה של מולקולות מסוגים שונים, כגון אלו שבתרופות, בתוספי תזונה, בויטמינים ובמינרלים – במטרה לשפר את הספיגה, הזמינות הביולוגית שלהם ואת ניצול מלוא התועלות שלהם על ידי הגוף. הפטנט מאפשר לעטוף את המולקולה של רכיב מסוים (תרופה, ויטמין, מינרל וכו’) במולקולה מסיסה במים ובשמן בו זמנית, שנקראת פוספוליפיד. כך נוצר ליפוזום: מולקולה בעלת מבנה כדורי (בועית מיקרוסקופית) המכילה בתוכה רכיבי תרופה או רכיבים של תוספי תזונה.
קצת רקע ליפוזומלי
הליפוזומים התגלו בשנות ה- 60 של המאה הקודמת, על ידי הביו-פיסיקאי הבריטי אלק בנגהם. הם שימשו לראשונה בתור מודלים מלאכותיים של קרומי התא (ממברנות). באמצעותם ניתן היה לדמות מערכות תאים פשוטות לצורך ביצוע סוגים שונים של מחקר (למשל, כדי ללמוד על מנגנונים להובלת חומרים אל תוך ומחוץ לתא, על תהליכי מיזוג בין תאים ועוד). אך תוך זמן לא רב, הובן כי לליפוזים קיים פוטנציאל רב, מעבר לשימושם כמודל מחקרי, וכי ניתן לרתום את התכונות הכימיות הייחודיות שלהן בכדי להשתמש בהן כמערכת הובלה (נשא) של תרופות – ככלי להעצמת ספיגתן בגוף.
ליפוזומים הם בעצם מולקולות בעלי מבנה מרחבי כדורי. הייחוד שלהם הוא בכך שהמעטפת שלהם בנויה בדיוק מאותם חומרים טבעיים מהם בנויה מעטפת התא האנושי – מרכיבים פוספוליפידים. אמנם המנגנונים המדויקים המעורבים בספיגה של ליפוזומים במערכת העיכול טרם הובנו במלואם, אך קיימות מספר השערות. אחת מהן היא, שהם נספגים בתאי מערכת העיכול בשלמותם (יחד עם הרכיב הפעיל שאותו הם מכילים), באמצעות תאי M על גבי לוחיות פייר (Peyer) [ראה תרשים 1]. ההשערה השנייה היא, שכשליפוזום פוגש בתא של מערכת העיכול, המעטפת הפוספוליפידית שלו מתמזגת עם המעטפת הפוספוליפידית של התא (הן זהות במבנה), מה שמאפשר לליפוזום לפרוק את הרכיב אותו הוא נושא בתוכו (למשל ויטמין או מינרל) ישירות אל תוך התא [ראה תרשים 2]. השערה נוספת היא שספיגת הליפוזום מתבצעת דרך בלוטות הלימפה שבמעי – באותו מנגנון ספיגה של שומנים מהמזון (הליפוזומים הממוזערים עוברים דרך תאי המעי, וחוברים אל חלקיקים ליפו-פרוטאינים ותוך כך יוצרים כילומיקרונים – מבנים שומניים מיקרוסקופיים שחודרים אל מערכת הלימפה).
היתרונות של הטכנולוגיה
מכל האמור ניתן להבין, שהליפוזום בעצם משמש כנשא: בין אם כנשא במערכת הדם של רכיבים פעילים בתרופות שניתנות דרך הווריד, או כנשא במערכת העיכול של רכיבים בתוספים שניטלים בבליעה. בתוספי תזונה המטרה היא לייעל את התנועתיות במעי ולהעצים את יכולת הספיגה של רכיבי התוסף, וזאת מעבר לפוטנציאל הספיגה ללא ליפוזומים. היתרונות הנוספים של תוספי תזונה ליפוזומאליים כוללים את הציפוי הטבעי שהם מעניקים לרכיבים אותם הם נושאים בתוכם, המסייע בהקלה על תופעות לוואי אפשריות ע”י מניעת גירוי מערכת העיכול. כמו כן, הציפוי הליפוזומלי מסייע להגברת היציבות של רכיבי התוסף ומגן עליהם מפני התפרקות בסביבה החומצית של הקיבה, והוא משמש כנשא לחומר הפעיל לאורך מערכת העיכול עד לספיגתו.
מולקולה רבת פוטנציאל!
הפוטנציאל והשימושים המגוונים של הליפוזומים נובעים מהתכונות הייחודיות של הפוספוליפידים המרכיבים אותם – מדובר במולקולות עם חלקים הידרופיליים (שנקשרים למים) וגם הידרופוביים (דוחי מים). בגלל תכונה ייחודית זו, במגע עם מים, הפוספוליפידים מיד מתגבשים לכדי מבנה כדורי הנקרא קולואיד. הראש ההידרופילי של הפוספוליפיד נקשר למולקולות המים, בעוד שהזנב ההידרופובי של הפוספוליפיד מתרחק מהמים אל מרכז הבועית, ובעקבות זאת נוצר המבנה האופייני. מבנה ייחודי זה של הליפוזומים מאפשר להם ללכוד בליבה הפנימית שלהם רכיבים מסיסי מים (כגון ויטמין C וויטמין B12), בעוד שהחלק הדו-שיכבתי ההידרופובי – לוכד רכיבים מסיסי שמן (כגון הרכיב כורכומין וקו-אנזים Q10). בזכות יכולת יוצאת דופן זו הפכו הליפוזומים למערכת נשיאה פופולרית בתעשיית התרופות ותוספי התזונה. המאפיינים המיוחדים של הליפוזומים אף משנים את הקינטיקה (אופן השינוע בגוף) של הרכיבים הפעילים אותם הם נושאים: הם משפרים את המסיסות, הזמינות הביולוגית והיציבות שלהם.
משפרים את הספיגה
מחקרים מצביעים על כך, ששיעור הספיגה של רכיבים מסוימים בתוספים הנצרכים בבליעה בזמן מסוים (המכונה “חלון הספיגה”), פוחת ככל שמינון התוסף גבוה יותר. בנוסף, לנטילת כמויות גדולות של תוספים עלולות להיות תופעת לוואי, כמו תופעת הלוואי הנפוצה של מינון גבוה מידי של ויטמין C המתבטאת בשלשול אוסמוטי (כתוצאה מהצטברות של נוזלים רבים במערכת העיכול). לכן המינון הנסבל הגבוה ביותר בבליעה של ויטמין C הוא 3-4 גרם. באופן מפתיע, מחקרים בתחום הפרמקוקינטיקה (תחום הבודק את תהליכי התנועה של תרופה או תוסף בגוף לאחר נטילתם) מראים, כי נטילה של ויטמין C במינונים הפחותים מ- 100 מ”ג ליום, מעלה בצורה חדה את ריכוזו בדם. לעומת זאת, נטילת מינונים בטווח של 100 מ”ג – 400 מ”ג ליום, גורמת דווקא לירידה הדרגתית בריכוזי הויטמין בדם, עד להתקבעות סופית על ריכוז נמוך של 70-80 pmol/L. מינונים העולים על 400 מ”ג ליום מביאים לעלייה מזערית בלבד בריכוזים של ויטמין C בדם. בהשוואה לכך, אצל שני נבדקים שנטלו ויטמין C ליפוזומלי במינון של 36 גרם, עלה הריכוז בדם של הויטמין ליותר מ-500 pmol/L לאחר הנטילה.
מחקר קליני עדכני (2022) שפורסם בכתב העת המדעי – ננו-רפואה, ננו-טכנולוגיה, ביולוגיה ורפואה (Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine) מצא כי נטילת ויטמין D ליפוזומלי תורמת לעלייה מהירה בריכוז ויטמין D (קלצידיול) בדם. זאת בהשוואה לנטילת ויטמין D (שאינו ליפוזומלי) בקפסולה המכילה שמן, שהעלתה משמעותית לאט יותר את רמות הויטמין בדם. החוקרים ציינו כי השפעה זו של ויטמין D3 ליפוזומלי היתה הכי מהירה בקרב אנשים עם מחסור חמור בויטמין D ולכך יש חשיבות רבה מאוד, משום שלמחסור חמור בויטמין עשויות להיות בהתאמה השלכות בריאותיות חמורות. כדוגמה לכך, החוקרים ציינו חולי קורונה שסבלו ממחסור חמור בויטמין D וחוו תסמינים קשים במיוחד ותקופת החלמה ארוכה יותר מהמחלה.
מדוע זה קורה? החוקרים הסבירו כי תהליכי העיכול והספיגה של רכיבים הידרופוביים (דוחי מים, כמו ויטמין D) דורשים מנגנונים אנזימתיים ו/או כימיים מורכבים מאוד, כדי לחדור את השכבה הרירית המצפה את דופן צינור העיכול, להיכנס אל תוך תאי מערכת העיכול ולהיספג דרכם אל מחזור הדם. מסיבה זו, תאי האפיתל במערכת העיכול נגישים בפועל רק לחלקיקים הידרופובים הקטנים מ 300-500 ננומול והם אלו שמצליחים לחדור את הרקמה הרירית ביעילות ולהיכנס אל התאים בתהליך שנקרא ‘אנדוציטוזה’ (בו התאים “בולעים” אותם). במחקר הנוכחי, החוקרים השתמשו בויטמין D בתוך ליפוזומים בטווח הגודל הנ”ל שהצליחו לחדור ביעילות לתאים, להיספג ולהעלות במהירות את ריכוז הויטמין בדם. לעומת זאת, החוקרים הסבירו כי ויטמין D (שאינו ליפוזומלי) שנלקח בקפסולה עם שמן, הופך לאחר הבליעה לאמולסיה שומנית בלתי יציבה, שלפני הגעתה למעי עוברת תהליך הפרדה רב-שלבי בקיבה, מה שמאריך את זמן השחרור שלה למעי. במעי עצמו, האמולסיה השומנית תצטרך לעבור תהליך מורכב של עיכול אנזימתי ויצירת תמיסה המכילה את הויטמין. תהליך עיכול זה מושפע מאוד מנוכחות של רכיבי תזונה במערכת העיכול המאריכים משמעותית את זמן הספיגה של הויטמין. בנוסף, הגודל ההטרוגני של החלקיקים המרכיבים את התמיסה והנטייה שלהם להתמזג לכדי חלקיקים גדולים יותר – משפיעים על היכולת שלהם לחדור ביעילות את הרקמה הרירית של מערכת העיכול ולהיספג בתאים.
מהם המדדים של מוצר ליפוזומלי איכותי?
- הרכב ליפוזומלי יציב – שילוב מולקולה טבעית של פוספוליפיד-כולין (phosphatidylcholine) מסייע ליצירת ליפוזום יציב, ומייתר שימוש ברכיבים מלאכותיים (כגון PEG פוליאתילן גליקול – ראה פירוט להלן).
- חלקיק ממוזער אחיד – גודל הליפוזום מהווה גורם קריטי בקביעת זמן מחצית חיים (משך השרידות) שלו. ליפוזומים שקוטרם קטן מ- 100 ננומטר, נשארים פעילים לזמן רב יותר ולכן הפוטנציאל שלהם כמשפרי ספיגה גבוה יותר. בנוסף, למערכת החיסון קשה יותר לזהות ולפרק (בתהליך שנקרא אופסוניזציה) ליפוזומים הקטנים מ-100 ננומטר – וזו עובדה נוספת שמסייעת לייעל את פעילותם ולשפר את שרידותם.
- ללא שימוש בהנדסה גנטית – יש חשיבות לשימוש בפוספוליפידים ובפוספטידיל-כולין באיכות גבוהה, ממקורות שאינם מהונדסים גנטית.
- שימוש בחומרי גלם איכותיים
- מוצרים שנתמכים במחקרי יציבות ובמחקרי זמינות ביולוגית
שומרים על יציבות: ליפוזומים נטולי PEG
מוצרים ליפוזומליים מסוימים מכילים את הכימיקל פוליאתילן גליקול (PEG) כדי להגביר את יציבותם. אולם גם השימוש בפוספטידיל-כולין כחלק מהרכב הפוספוליפידים מאפשר יצירת ליפוזום יציב, מבלי להשתמש בכימיקלים כגון PEG.
פוליאתילן גליקול הינו שרף סינתטי, המיוצר מפולימריזציה של אתילן גליקול, ומשמש בתעשייה כרכיב בדבקים, בדיו, בצבעים ובציפויים, בחומרי סיכה, בחומרים מונעי חשמל סטטי, וכן בתרכובת המשמשת בחומרים מרככים (plasticizers). אנו עשויים להיחשף אליו באופן ממושך בעקבות שימוש במוצרים כגון דיאודורנט, משחת שיניים, שמפו ומרכך שיער. בנוסף, PEG נמצא בתרופות רבות הניתנות באמצעות הזרקה, וביישום עורי, עיני ורקטלי. בתעשיית התרופות, ההוספה של שרשראות פולימריות של PEG לתרופה, בועית, חלבון, פפטיד או מולקולה אחרת, משמשת בעיקר לשיפור איכויות שינוע התרופה בגוף, זאת באמצעות צמצום שיעור הפינוי מהגוף והארכת זמן מחצית החיים (משך הפעילות בגוף).
נתיב הפינוי הנפוץ ביותר של PEG הוא דרכי השתן, ולכן מקרי הרעלה (בנטילת כמויות גדולות) נוטים להשפיע על הכליות. הדעה הרווחת היא שפולימרים של PEG בכל גודל מולקולרי, מפונים בשתן בצורתם המקורית. עם זאת, קצב הפינוי שלהם תלוי במידה רבה במשקלם המולקולרי – ככל שפולימר ה- PEG גדול יותר, כך הוא ישהה בגוף זמן רב יותר עד לפינויו. במקרה של מולקולת PEG בעלת משקל מולקולרי גדול – היא עלולה להצטבר בכבד עד לפינוי המלא שלה, ולכן קיים חשש במקרים מסוימים מרעילות לרקמה. בנוסף, דיווחים שפורסמו לאחרונה מעלים חשש בנוגע לתגובה של המערכת החיסונית (immunogenicity) או יצירה של נוגדנים (antigenicity) בעקבות השימוש ב- PEG בתעשיית התרופות, לפחות אצל חלק מהנבדקים. נוגדנים אלה שמערכת החיסון מייצרת, גורמים לפירוק ולפינוי מהיר מהדם של אותן מולקולות שנושאות את הרכיב PEG ובכך פוחתת יעילות השימוש בתרופה עצמה. טרם נערכו מספיק מחקרים בתחום זה.
במוצרים הליפוזומלים של אקוסאפ מיושמת טכנולוגייה חדשנית מסוג Pure Liposome® של חברת ביומדיקה. זוהי טכנולוגייה מהמתקדמות בעולם, אשר מאפשרת יצירה של בועיות ליפוזומליות ממוזערות אחידות, במטרה לסייע להאריך את השרידות ומשך שהיית התוסף במערכת העיכול, ולכן היא מייתרת את הצורך בפולימרים סינטטיים מסוג PEG
ליפוזומים: שיקולים קליניים ואחרים
- נטילת מוצר ליפוזומלי נוזלי מהווה חלופה נוחה יותר עבור אותם מטופלים המתקשים או המנועים מנטילת טבליות או קפסולות, כגון ילדים וקשישים
- השימוש בליפוזומים איכותיים וטהורים מאפשר יצירה של מינוני לקיחה קטנים יותר, ללא צורך בכימיקלים כגון PEG חומרי צבע או טעם מלאכותיים, או חומרי החיבור והמילוי שבדרך כלל נמצאים בטבליות
בנוסף, הפורמולציה הליפוזומלית: - מסייעת לשפר את השינוע לאורך מערכת העיכול של רכיבים (תוספים) מסיסי שמן, בזכות המסיסות המוגברת שלה בסביבה המיימית של מערכת העיכול, תוך שהיא מאפשרת שילוב של חומרים פעילים מסיסים במים וחומרים פעילים מסיסים בשמן בכפיפה אחת
- מגינה על חומרים פעילים רגישים מפני חומציות מערכת העיכול
- מפחיתה השפעות לא רצויות של התוסף במערכת העיכול
- מכילה ליפידים טבעיים, שהתאמתם הביולוגית לרקמות הגוף האנושי מהווה יתרון חשוב: הם ידידותיים לרקמות ואינם נוטים לגרום לתגובה חיסונית
- במוצרים נוזליים – מתאפשרת התאמה אישית וגמישות במינונים
