המהפיכה של תוספי הברזל: היתרונות של ברזל ליפוזומלי בכדוריות בידלטס

חסר תזונתי בברזל הוא החסר השכיח ביותר בעולם המערבי. מצב זה מכונה בעגה הרפואית “אנמיה מחוסר ברזל”. הוא מתבטא בתסמינים כמו עייפות, חולשה וקוצר נשימה, כאבי ראש, איבוד תיאבון, עצבנות, קשיי ריכוז, וכן בפגיעה בתפקוד הקוגנטיבי, בתפקוד מערכת החיסון, ובוויסות טמפרטורת הגוף [1, 2, 3, 4].  חסר בברזל קריטי במיוחד במהלך ההיריון, שכן הוא מגביר את הסיכון לתמותת אימהות ותינוקות, ללידה מוקדמת ולמשקל לידה נמוך [4]. אצל תינוקות וילדים, חסר בברזל יכול לגרום להפרעות פסיכומוטוריות וקוגניטיביות, ולהוביל לקשיי למידה [1, 3, 5].

כדי למנוע חסר בברזל ואת השלכותיו החמורות נדרשת במצבים רבים השלמת ברזל בעזרת תזונה עשירה בברזל, ולעתים קרובות גם בעזרת תוספי ברזל [3]. זאת, בעיקר במהלך ההיריון, אצל נשים עם מחזור וסתי כבד, אצל תינוקות וילדים, ובאוכלוסיות נוספות הנמצאות בסיכון מוגבר לחסר. ה-CDC (המרכז לבקרת מחלות בארצות הברית) ממליץ לנשים הרות ליטול תוסף ברזל במינון של 30 מיליגרם ביום ולהיבדק לאנמיה [4]. כמו כן, אצל נשים בגיל הפוריות הסובלות מדימום וסתי מוגבר, וכאלה העוסקות בפעילות גופנית קבועה, כמו גם לאחר הלידה, מומלץ לבדוק את רמות הברזל, ובמצב של חסר, ליטול תוסף ברזל בהתאם להנחיות הרופא [4].

אלא שנטילת תוספי ברזל כרוכה בשני אתגרים מרכזיים – שיעור הספיגה הנמוך של רבים מהם ותופעות הלוואי הלא נעימות שהם גורמים במערכת העיכול, כמו כאבי בטן, בחילות, שלשולים, עצירות ועוד [3, 6]. כדי להתמודד עם אתגרים אלה, ולאור החשיבות הרבה של תוספי הברזל וההיקפים העצומים של החסר בברזל, נערכים בשנים האחרונות מחקרים רבים הבוחנים את מנגנוני ההובלה וה’אריזה’ של מולקולות הברזל המשמשות לתוספי הברזל. מחקרים אלה הובילו לפיתוח טכנולוגיות חדשניות, עם דגש על שחרור מבוקר של הברזל כמפתח להגברת הספיגה שלו ממערכת העיכול לזרם הדם, ולמניעת תופעות הלוואי [7]. בחוד החנית של הטכנולוגיות הללו – ברזל ליפוזומלי בטכנולוגיית הבידלטס. איך בדיוק זה עובד ומדוע הטכנולוגיה הזו כה יעילה?

חסר בברזל: אחד מ-10 גורמי הסיכון המובילים למחלות בעולם

ברזל הוא אחד ממינרלי הקוֹרֶט החשובים ביותר לתפקודו התקין של גופנו. רוב הברזל בגופנו מצוי בחלבון ההמוגלובין שבכדוריות הדם האדומות, שהוא נשא החמצן של הגוף, ואילו היתר נמצא במיוגלובין (חלבון המצוי בתאי השריר ומאפשר להם לאגור חמצן); בציטוכרומים (אברוני הנשימה של התאים) וכמאגרי ברזל, בצורת פריטין והמוסידרין. לכן, הברזל חיוני להובלת החמצן בגוף מהריאות לרקמות, ולאגירת החמצן בתוך רקמת התא. בנוסף, הברזל נחוץ לייצורם של אנזימים רבים וכמה מן ההורמונים, וכן לפעילותה של מערכת החיסון, לחילוף החומרים בשרירים ולבריאות רקמות החיבור; והוא גם ממלא תפקיד מרכזי בהתפתחות הפיזית של העובר, ובפרט של מערכת העצבים, וכן בהתפתחות הקוגנטיבית של תינוקות וילדים [3, 5, 8, 9].

למרות חשיבותו הרבה של הברזל לגופנו, מתברר כאמור, שהחסר בו הוא השכיח ביותר במדינות המערביות, וכי הוא מהווה את הסיבה השכיחה ביותר לאנמיה – מצב שבו אין די ברזל כדי לאפשר ייצור מספיק של המוגלובין, וכתוצאה מכך פוחתת כמות ההמוגלובין הזמין להעברת חמצן בגוף. ארגון הבריאות העולמי (WHO) מעריך שכמחצית ממקרי האנמיה ברחבי העולם נובעים מחסר בברזל [10], וכבר ב-2002 אפיין את החסר בברזל כאחד מ-10 גורמי הסיכון המובילים למחלות ברחבי העולם [11]. האוכלוסיות שנמצאות בסיכון מיוחד לחסר זה הם נשים הרות, תינוקות ילדים צעירים ובני נוער, נשים עם דימום וסתי כבד, קשישים, אנשים עם חסרים תזונתיים אחרים, וכן תורמי דם קבועים וחולי סרטן ואי ספיקת לב [4].

האתגרים בנטילת תוספי ברזל: שיעורי ספיגה נמוכים ותופעות לוואי במערכת העיכול

בשל חשיבותו הרבה נדרשת כאמור במצבים רבים נטילה של תוספי ברזל, ובעיקר במהלך ההיריון, אצל נשים עם דימום וסתי מוגבר, ובמצבי חסר נוספים, או במצבים המגבירים את הסיכון לחסר בברזל.

אלא שנטילת תוספי ברזל כרוכה בשני אתגרים לא פשוטים. ראשית, הספיגה של תוספים אלה לעתים קרובות לא יעילה מספיק, כששיעור הספיגה של הברזל ממערכת העיכול אל מחזור הדם נמוך. כתוצאה מכך, זמינותו הביולוגית לגוף (דהיינו, הריכוז שלו בדם לשימושו של הגוף) נמוכה [3, 6, 7]. הספיגה מושפעת ממספר גורמים ותלויה בעיקר בטכנולוגיות האריזה וההובלה של מולקולות הברזל בתכשיר. מאחר שתרכובות שנמצאים במזונות רבים, כמו קפה, תה, סובין חיטה ומוצרי חלב [12], וגם תרופות שונות, מפחיתות את ספיגת הברזל [13], טכנולוגיות האריזה וההובלה של המולקולות חשובה, כדי למנוע או להפחית את השפעתם.

בעיה לא פחות פשוטה היא שחלק גדול מהתוספים גורמים להשפעות שליליות במערכת העיכול, כגון תחושת אי נוחות בבטן וכאבי בטן, בחילות, שלשול או עצירות [3, 6], שמרתיעות רבים מהאנשים ומפחיתות מאוד את ההיענות לנטילתם. תופעות אלה נובעות בעיקר מהרעילות החמצונית של הברזל – כאשר הוא מתחמצן במהלך שהותו במערכת העיכול [14]. 

יתירה מכך, מתברר שהשימוש בתוספי ברזל יכול גם להשפיע על הרכב המיקרוביוטה של ​​המעיים ועל תפקודם. לגבי חלק מסוגי התוספים נמצא שהם יכולים להגביר יצירת זנים מתאנוגניים (יצרני מתאן) – הגברה שנמצאה קשורה להשמנת יתר ולמחלות מערכת העיכול ומחלות דלקתיות [15], ולהוביל לירידה בחיידקים ידידותיים כמו לקטובצילוס אצל תינוקות [16, 17].

לאור החשיבות העצומה של הברזל, בפרט בהינתן השכיחות הגדולה של החסר בו ברחבי העולם, חוקרים רבים מנסים בשנים האחרונות לבחון מנגנוני הובלה ו’אריזה’ חדשים של מולקולות הברזל, במטרה לפתח טכנולוגיות חדשניות שיעזרו להתגבר על אתגרים אלה. הדגש החם ביותר במחקר ובפיתוח הוא על טכנולוגיות שיאפשרו שחרור מבוקר של הברזל – כמפתח מרכזי בהגברת הספיגה שלו ממערכת העיכול לזרם הדם, ובמקביל, למניעת תופעות הלוואי [7]. בחוד החנית הטכנולוגית – ברזל ליפוזומלי בטכנולוגיית הבידלטס לשחרור מבוקר ולספיגה יעילה.

היתרונות של טכנולוגיית הבידלס 

אחת הטכנולוגיות החדשניות ביותר, שפותחה כמערכת לשחרור מבוקר של רכיבים פעילים בתוספי תזונה ולשיפור זמינותם הביולוגית ויציבותם, היא טכנולוגיית הבידלטס. טכנולוגיה זו חוללה מהפיכה בתחום התרופות והתוספים בכלל, ובתחום תוספי הברזל היא נחקרה באופן מיוחד.

טכנולוגיית הבידלטס מבוססות על כדוריות ליפוזומליות זעירות המכילות בתוכן את החומר הפעיל, כשהכדוריות עצמן ארוזות בקפסולה צמחית שמתמוססת תוך 30 דקות. שיטה זו מבטיחה שחרור מושהה ומבוקר של החומר הפעיל – בקצב התפרקות מוגדר מראש ובאזור הרצוי של מערכת העיכול, וספיגה מיטבית שלו ממערכת העיכול לזרם הדם.

טכנולוגיית הבידלטס כמערכת חדשנית לשחרור מבוקר של ברזל ולשיפור ספיגתו והזמינות הביולוגית שלו 

החשיבות והיתרונות של טכנולוגיות לשחרור מבוקר של תרופות ותוספים, ובכלל זאת תוספי ברזל, הודגמו בשנים האחרונות במחקרים. יתרונות אלה כוללים בין היתר, שיפור בספיגה והפחתה של התנודות בריכוז החומרים הפעילים בתרופה/תוסף [7, 23, 24, 25].אחד מהמחקרים בתחום הוביל בשנת 2003 לרישום פטנט על טכנולוגיית הבידלטס על ידי קבוצת חוקרים שהדגימו יצירת מארזים דמוי כדוריות זעירות המכילות ריכוז גבוה של ויטמין A ושל ויטמין D, ששמרו על הכמות של החומר הפעיל עד להגיעו למחזור הדם, וכפועל יוצא מכך גם שיפרו את הספיגה והזמינות הביולוגית [26].

באופן ספציפי לגבי תוספי ברזל, נמצא שטכנולוגיות לשחרור מבוקר מפחיתות את המגע של הברזל עם הסביבה החיצונית ועל ידי כך מפחיתות את התגובתיות שלו לתהליכי חמצון ואת הטעם הרע שלו שנובע מהחמצון, מעכבות את שחרור הברזל בסביבת הקיבה ומאריכות את משך השחרור שלו בסביבת המעיים. כפועל יוצא, הן מגבירות משמעותית את הספיגה והזמינות הביולוגית שלו [27, 28]. באחד המחקרים נמצא ששימוש בטכנולוגיה לשחרור מבוקר העלתה ביותר מפי 2 את הזמינות הביולוגית של הברזל בהשוואה לתוספי ברזל סולפאט רגילים [23].

סקירת מחקרים מרתקת שפורסמה ב-2022 בכתב העת Critical Reviews in Food Science and Nutrition, בחנה מחקרים על מערכות אספקת ברזל לשחרור מבוקר של ברזל ושיפור ספיגת הברזל והזמינות הביולוגית שלו, והצביעה על יעילות גבוהה מאוד – הן של טכנולוגיות לשחרור מבוקר והן של אריזת מולקולות הברזל בליפוזומים להגנה על הברזל מפני חמצון, להפחתת גירוי מערכת העיכול ותופעות הלוואי הנובעות מכך, לספיגה מבוקרת ולהארכת משך זמן הפעולה של הברזל – וכפועל יוצא מכך, לשיפור הספיגה והזמינות הביולוגית [7]. כך למשל, נמצא שיעילות ה”לכידה” של ברזל על ידי ליפוזומים כאשר הוא נארז בתוכם היא גבוהה מאוד, ויכולה להגיע ל-72-84 אחוזים [29, 30, 31]. ליעילות זו יש חשיבות רבה, שכן לכידת הברזל בליפוזומים מגנה עליהם מפני חמצון ומאריכה את משך הפעולה שלהם – וכך משפרת את ספיגת הברזל וזמינותו הביולוגית [30, 32]. המחקרים גם הראו שבשל המאפיינים המבניים הייחודיים שלהם, ליפוזומים ה”אורזים” בתוכם ברזל יכולים להתמזג בקלות עם קרומי התאים ולשחרר את הברזל ישירות לתוך התאים – עובדה המשפרת עוד יותר את יעילות הספיגה [33].

טכנולוגיית הבידלטס מבטיחה ספיגה מבוקרת וליניארית של הברזל לאורך 8 שעות – ועל ידי כך ממזערת משמעותית את חמצון הברזל במערכת העיכול ואת תופעות הלוואי העיכוליות הנובעות ממנו, וגם את הטעם המתכתי הלא נעים האופייני של תוספי ברזל, שנובע מהחמצון. במקביל, ולא פחות חשוב מכך, השילוב הזה פועל לשיפור משמעותי של הספיגה והזמינות הביולוגית של הברזל לגוף. 

כדי לשפר עוד יותר את ספיגת הברזל, תוסף הברזל החדש של אקוסאפ בטכנולוגיית הבידלטס, אשר הוכתרה כעתיד תוספי התזונה [40], משלב גם תוספת של ויטמין C. זאת, לאור לא מעט מחקרים שהצביעו על כך שוויטמין C  מקדם ספיגת ברזל [למשל, 34, 35, 36, 37]. נמצא כי הוויטמין יכול ליצור סביבה חומצית יותר בקיבה, ועל ידי כך למנוע את חמצון הברזל ולשפר את ספיגתו [38]. בדיקה של ויטמין C במארז בידלטס הדגימה שחרור מתמשך במשך 12 שעות בתנאים הסביבתיים המאפיינים את המעי. לאחר השעה הראשונה שוחררו לסביבה כ-30% מהחומר הפעיל, לאחר ארבע שעות כ-60% וכעבור שמונה שעות למעלה מ-90% [39].

הדור החדש של התוספים הליפוזומליים

לסיכום, התוספים הליפוזומליים מציעים פתרונות מתקדמים לאתגרים בספיגת נוטריינטים, במיוחד עבור אוכלוסיות עם ליקויי ספיגה. הפורמולציות הנוזליות של אקוסאפ מאפשרות התאמה מדויקת של המינון וטכנולוגיית הבידלטס מספקת אלטרנטיבה יעילה למטופלים המתקשים בבליעת נוזלים. מחקרים קליניים מראים שיפור משמעותי במדדים ביוכימיים ופיזיולוגיים לאחר שימוש בתוספים ליפוזומליים, בהשוואה לתוספים רגילים.

מקורות

1. Clark, S.F. Iron Deficiency Anemia. Nutr Clin Pract 2008;23:128-41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18390780/
2. Camaschella, C. Iron-deficiency anemia. N Engl J Med. 2015 May 7;372(19):1832-43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25946282/
3. Caetano-Silva, M. E., R. C. Alves, G. N. Lucena, R. C. G. Frem, M. T. Bertoldo-Pacheco, J. A. Lima-Pallone, and F. M. Netto. 2017. Synthesis of whey peptide-iron complexes: Influence of using different iron precursor compounds. Food Research International 101:73–81. doi: 10.1016/j.foodres.2017.08.056.  https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0963996917305136
4. National Institutes of Health. Iron. Fact Sheet for Health Professionals. https://ods.od.nih.gov/factsheets/Iron-HealthProfessional/#en5
5. Aggett, P.J. Iron. In: Erdman JW, Macdonald IA, Zeisel SH, eds. Present Knowledge in Nutrition. 10th ed. Washington, DC: Wiley-Blackwell; 2012:506-20. https://www.wiley.com/en-us/Present+Knowledge+in+Nutrition,+10th+Edition-p-9781119946045
6. Banjare, I. S., K. Gandhi, K. Sao, and R. Sharma. 2019. Optimization of spray-drying conditions for the preparation of whey protein concentrate–iron complex using response surface methodology. International Journal of Food Properties 22 (1):1411–24. doi: 10.1080/10942912.2019.1651735. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10942912.2019.1651735
7. Hu, S., Lin, S., He, X., & Sun, N. (2022). Iron delivery systems for controlled release of iron and enhancement of iron absorption and bioavailability. Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 63(29), 10197–10216. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10408398.2022.2076652
8. Gandhi, K., S. Devi, P. B. Gautam, R. Sharma, B. Mann, S. Ranvir, K. Sao, and V. Pandey. 2019. Enhanced bioavailability of iron from spray dried whey protein concentrate-iron (WPC-Fe) complex in anaemic and weaning conditions. Journal of Functional Foods 58:275–81. doi: 10.1016/j.jff.2019.05.008. https://www.researchgate.net/publication/332978419_Enhanced_bioavailability_of_iron_from_spray_dried_whey_protein_concentrate-iron_WPC-Fe_complex_in_anaemic_and_weaning_conditions
9. Wessling-Resnick M. Iron. In: Ross AC, Caballero B, Cousins RJ, Tucker KL, Ziegler RG, eds. Modern Nutrition in Health and Disease. 11th ed. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2014:176-88. https://pure.johnshopkins.edu/en/publications/modern-nutrition-in-health-and-disease-eleventh-edition
10. World Health Organization. Worldwide Prevalence of Anaemia 1993–2005: WHO Global Database on Anaemia . World Health Organization, 2008. https://www.who.int/publications-detail-redirect/9789241596657
11. World Health Organization. The World Health Report. Geneva: World Health Organization; 2002. https://www.who.int/publications-detail-redirect/9241562072
12. Hunt, J. R. 2003. Bioavailability of iron, zinc, and other trace minerals from vegetarian diets. The American Journal of Clinical Nutrition 78 (3 Suppl):633S–9S. doi: 10.1093/ajcn/78.3.633S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12936958/
13. Complementary and Alternative Medicine. Drugs that Deplete: Iron. https://www.stlukes-stl.com/health-content/medicine/33/000709.htm
14. Cancelo-Hidalgo, M. J., Castelo-Branco, C., Palacios, S., Haya-Palazuelos, J., CiriaRecasens, M., Manasanch, J., et al. (2012). Tolerability of different oral iron supplements: A systematic review. Current Medical Research Opinion, 29, 291e303. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1185/03007995.2012.761599
15. van de Pol, J.A., van Best, N., Mbakwa, C.A., Thijs, C., Savelkoul, P.H., Arts, I.C., Hornef, M.W., Mommers, M., Penders, J. Gut Colonization by Methanogenic Archaea Is Associated with Organic Dairy Consumption in Children. Front Microbiol. 2017 Mar 10;8:355. doi: 10.3389/fmicb.2017.00355. PMID: 28344572; PMCID: PMC5344914. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28344572/
16. Zimmermann, M. B., C. Chassard, F. Rohner, E. K. N’goran, C. Nindjin, A. Dostal, J. Utzinger, H. Ghattas, C. Lacroix, and R. F. Hurrell. 2010. The effects of iron fortification on the gut microbiota in African children: A randomized controlled trial in Cote d’Ivoire. The American Journal of Clinical Nutrition 92 (6):1406–15. doi: 10.3945/ajcn.110.004564. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002916523021470?via%3Dihub
17. Dostal, A., J. Baumgartner, N. Riesen, C. Chassard, C. M. Smuts, M. B. Zimmermann, and C. Lacroix. 2014. Effects of iron supplementation on dominant bacterial groups in the gut, faecal SCFA and gut inflammation: A randomised, placebo-controlled intervention trial in South African children. The British Journal of Nutrition 112 (4):547–56. doi: 10.1017/S0007114514001160. https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-00998522
18. Allen, T.M., & Cullis, P.R. (2013). Liposomal drug delivery systems: from concept to clinical applications. Advanced Drug Delivery Reviews, 65(1), 36-48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23036225/
19. Torchilin, V.P. (2005). Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriers. Nature Reviews Drug Discovery, 4, 145-160. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15688077/
20. George A. Burdock. (2007). Safety assessment of hydroxypropyl methylcellulose as a food ingredient. Food and Chemical Toxicology, 45(12): 2341-2351. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S027869150700261X
21. Powell G, Saunders M, Rigby A, Marson AG. Immediate-release versus controlled-release carbamazepine in the treatment of epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2016;12(12):CD007124. Published 2016 Dec 8. doi:10.1002/14651858.CD007124.pub5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6463840/
22. Hua, S. (2020). Advances in oral drug delivery for regional targeting in the gastrointestinal tract—Influence of physiological, pathophysiological and pharmaceutical factors. Frontiers in Pharmacology, 11, 524. https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2020.00524/full
23. Fu, A., & Kao, W.J. (2010). Drug release kinetics and transport mechanisms of non-degradable and degradable polymeric delivery systems. Expert Opinion on Drug Delivery, 7(4), 429-444. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20331353/
24. Mandal, U. K., Chatterjee, B., Senjoti, F. G. (2016). Gastro-retentive drug delivery systems and their in vivo success: a recent update. Asian J. Pharmaceut. Sci. 11, 575–584. doi: 10.1016/j.ajps.2016.04.007. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1818087616300320?via%3Dihub
25. Hua, S. (2020). Advances in oral drug delivery for regional targeting in the gastrointestinal tract—Influence of physiological, pathophysiological and pharmaceutical factors. Frontiers in Pharmacology, 11, 524. https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2020.00524/full
26. Process for the production of beadlets. US8211471B2 United States Patent. https://patents.google.com/patent/US8211471B2/en
27. Krisanti, E. A., G. M. Naziha, N. S. Amany, K. Mulia, and N. A. Handayani. 2019. Effect of biopolymers composition on release profile of iron(II) fumarate from chitosan-alginate microparticles. IOP Conference Series: Materials Science and Engineering 509:012100. doi: 10.1088/1757-899X/509/1/012100.
28. https://iopscience.iop.org/article/10.1088/1757-899X/509/1/012100/meta
29. Filiponi, M. P., B. Gaigher, M. E. Caetano-Silva, I. D. Alvim, and M. T. B. Pacheco. 2019. Microencapsulation performance of Fe-peptide complexes and stability monitoring. Food Research International 125:108505. doi: 10.1016/j.foodres.2019.108505. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31554078/ 
30. Ding, B., S. Xia, K. Hayat, and X. Zhang. 2009. Preparation and pH stability of ferrous glycinate liposomes. Journal of Agricultural and Food Chemistry 57 (7):2938–44. doi: 10.1021/jf8031205. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jf8031205
31. Gutiérrez, G., M. Matos, P. Barrero, D. Pando, O. Iglesias, and C. Pazos. 2016. Iron-entrapped niosomes and their potential application for yogurt fortification. LWT 74:550–6. doi: 10.1016/j.lwt.2016.08.025. https://www.researchgate.net/publication/311210921_Iron-entrapped_niosomes_and_their_potential_application_for_yogurt_fortification
32. Handayani, N. A. M. Luthfansyah, E. Krisanti, S. Kartohardjono, and K. Mulia. 2017. Preparation, physical characterization, and stability of Ferrous-Chitosan microcapsules using different iron sources. AIP Conference Proceedings 1904:020053. doi: 10.1063/1.5011910. https://scholar.ui.ac.id/en/publications/preparation-physical-characterization-and-stability-of-ferrous-ch
33. Zhang, T., M. Su, X. Jiang, Y. Xue, J. Zhang, X. Zeng, Z. Wu, Y. Guo, and D. Pan. 2019. Transepithelial transport route and liposome encapsulation of milk-derived ACE-inhibitory peptide Arg-Leu-Ser-Phe-Asn-Pro. Journal of Agricultural and Food Chemistry 67 (19):5544–51. doi: 10.1021/acs.jafc.9b00397. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31007021/
34. Xu, Z., S. Liu, H. Wang, G. Gao, P. Yu, and Y. Chang. 2014. Encapsulation of iron in liposomes significantly improved the efficiency of iron supplementation in strenuously exercised rats. Biological Trace Element Research 162 (1-3):181–8. doi: 10.1007/s12011-014-0143-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25296704/
35. Sayers  MH, Lynch  SR, Charlton  RW, Bothwell  TH, Walker  RB, Mayet  F.  Iron absorption from rice meals cooked with fortified salt containing ferrous sulphate and ascorbic acid.   Br J Nutr. 1974;31(3):367-375. doi:10.1079/BJN19740045. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4835790
36. Cook  JD, Monsen  ER.  Vitamin C, the common cold, and iron absorption.   Am J Clin Nutr. 1977;30(2):235-241. doi:10.1093/ajcn/30.2.235. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/835510
37. Cook  JD, Reddy  MB.  Effect of ascorbic acid intake on nonheme-iron absorption from a complete diet.   Am J Clin Nutr. 2001;73(1):93-98. doi:10.1093/ajcn/73.1.93. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1112475
38. Hallberg  L, Brune  M, Rossander  L.  Effect of ascorbic acid on iron absorption from different types of meals. studies with ascorbic-acid-rich foods and synthetic ascorbic acid given in different amounts with different meals.   Hum Nutr Appl Nutr. 1986;40(2):97-113. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3700141
39. da Silva Rocha  D, Capanema  FD, Netto  MP, Noguiera de Almeida  CA, do Carmo Castro Franceschini  S, Lamounier  JA.  Effectiveness of fortification of drinking water with iron and vitamin C in the reduction of anemia and improvement of nutritional status in children attending day-care centers in Belo Horizonte, Brazil.   Food Nutr Bull. 2011;32(4):340-346. doi:10.1177/156482651103200405. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22590967/
40. Curesupport. Release study of immunity Bland Beadlet-marker compound as vitamin C. https://www.ecosupp.co.il/wp-content/uploads/2023/09/Release-study-of-immunity-Blend-Beadlet-3.pdf
41. Adi Menayang. (2019). Are little beads the future of supplements? Capsules filled with little beads are becoming ubiquitous. What’s the appeal? https://www.nutraingredients-usa.com/Article/2019/01/25/Beadlet-filled-capsule-supplements-the-consumer-and-market-appeal