חסר תזונתי בברזל הוא החסר השכיח ביותר בעולם המערבי. מצב זה מכונה בעגה הרפואית "אנמיה מחוסר ברזל". הוא מתבטא בתסמינים כמו עייפות, חולשה וקוצר נשימה, כאבי ראש, איבוד תיאבון, עצבנות, קשיי ריכוז, וכן בפגיעה בתפקוד הקוגנטיבי, בתפקוד מערכת החיסון, ובוויסות טמפרטורת הגוף [1, 2, 3, 4].  חסר בברזל קריטי במיוחד במהלך ההיריון, שכן הוא מגביר את הסיכון לתמותת אימהות ותינוקות, ללידה מוקדמת ולמשקל לידה נמוך [4]. אצל תינוקות וילדים, חסר בברזל יכול לגרום להפרעות פסיכומוטוריות וקוגניטיביות, ולהוביל לקשיי למידה [1, 3, 5]. כדי למנוע חסר בברזל ואת השלכותיו החמורות נדרשת במצבים רבים השלמת ברזל בעזרת תזונה עשירה בברזל, ולעתים קרובות גם בעזרת תוספי ברזל [3]. זאת, בעיקר במהלך ההיריון, אצל נשים עם מחזור וסתי כבד, אצל תינוקות וילדים, ובאוכלוסיות נוספות הנמצאות בסיכון מוגבר לחסר. ה-CDC (המרכז לבקרת מחלות בארצות הברית) ממליץ לנשים הרות ליטול תוסף ברזל במינון של 30 מיליגרם ביום ולהיבדק לאנמיה [4]. כמו כן, אצל נשים בגיל הפוריות הסובלות מדימום וסתי מוגבר, וכאלה העוסקות בפעילות גופנית קבועה, כמו גם לאחר הלידה, מומלץ לבדוק את רמות הברזל, ובמצב של חסר, ליטול תוסף ברזל בהתאם להנחיות הרופא [4].

אלא שנטילת תוספי ברזל כרוכה בשני אתגרים מרכזיים – שיעור הספיגה הנמוך של רבים מהם ותופעות הלוואי הלא נעימות שהם גורמים במערכת העיכול, כמו כאבי בטן, בחילות, שלשולים, עצירות ועוד [3, 6]. כדי להתמודד עם אתגרים אלה, ולאור החשיבות הרבה של תוספי הברזל וההיקפים העצומים של החסר בברזל, נערכים בשנים האחרונות מחקרים רבים הבוחנים את מנגנוני ההובלה וה'אריזה' של מולקולות הברזל המשמשות לתוספי הברזל. מחקרים אלה הובילו לפיתוח טכנולוגיות חדשניות, עם דגש על שחרור מבוקר של הברזל כמפתח להגברת הספיגה שלו ממערכת העיכול לזרם הדם, ולמניעת תופעות הלוואי [7]. בחוד החנית של הטכנולוגיות הללו – ברזל ליפוזומלי בטכנולוגיית הבידלטס. איך בדיוק זה עובד ומדוע הטכנולוגיה הזו כה יעילה?

חסר בברזל: אחד מ-10 גורמי הסיכון המובילים למחלות בעולם

ברזל הוא אחד ממינרלי הקוֹרֶט החשובים ביותר לתפקודו התקין של גופנו. רוב הברזל בגופנו מצוי בחלבון ההמוגלובין שבכדוריות הדם האדומות, שהוא נשא החמצן של הגוף, ואילו היתר נמצא במיוגלובין (חלבון המצוי בתאי השריר ומאפשר להם לאגור חמצן); בציטוכרומים (אברוני הנשימה של התאים) וכמאגרי ברזל, בצורת פריטין והמוסידרין. לכן, הברזל חיוני להובלת החמצן בגוף מהריאות לרקמות, ולאגירת החמצן בתוך רקמת התא. בנוסף, הברזל נחוץ לייצורם של אנזימים רבים וכמה מן ההורמונים, וכן לפעילותה של מערכת החיסון, לחילוף החומרים בשרירים ולבריאות רקמות החיבור; והוא גם ממלא תפקיד מרכזי בהתפתחות הפיזית של העובר, ובפרט של מערכת העצבים, וכן בהתפתחות הקוגנטיבית של תינוקות וילדים [3, 5, 8, 9].

למרות חשיבותו הרבה של הברזל לגופנו, מתברר כאמור, שהחסר בו הוא השכיח ביותר במדינות המערביות, וכי הוא מהווה את הסיבה השכיחה ביותר לאנמיה – מצב שבו אין די ברזל כדי לאפשר ייצור מספיק של המוגלובין, וכתוצאה מכך פוחתת כמות ההמוגלובין הזמין להעברת חמצן בגוף. ארגון הבריאות העולמי (WHO) מעריך שכמחצית ממקרי האנמיה ברחבי העולם נובעים מחסר בברזל [10], וכבר ב-2002 אפיין את החסר בברזל כאחד מ-10 גורמי הסיכון המובילים למחלות ברחבי העולם [11]. האוכלוסיות שנמצאות בסיכון מיוחד לחסר זה הם נשים הרות, תינוקות ילדים צעירים ובני נוער, נשים עם דימום וסתי כבד, קשישים, אנשים עם חסרים תזונתיים אחרים, וכן תורמי דם קבועים וחולי סרטן ואי ספיקת לב [4].

האתגרים בנטילת תוספי ברזל: שיעורי ספיגה נמוכים ותופעות לוואי במערכת העיכול

בשל חשיבותו הרבה נדרשת כאמור במצבים רבים נטילה של תוספי ברזל, ובעיקר במהלך ההיריון, אצל נשים עם דימום וסתי מוגבר, ובמצבי חסר נוספים, או במצבים המגבירים את הסיכון לחסר בברזל.

אלא שנטילת תוספי ברזל כרוכה בשני אתגרים לא פשוטים. ראשית, הספיגה של תוספים אלה לעתים קרובות לא יעילה מספיק, כששיעור הספיגה של הברזל ממערכת העיכול אל מחזור הדם נמוך. כתוצאה מכך, זמינותו הביולוגית לגוף (דהיינו, הריכוז שלו בדם לשימושו של הגוף) נמוכה [3, 6, 7]. הספיגה מושפעת ממספר גורמים ותלויה בעיקר בטכנולוגיות האריזה וההובלה של מולקולות הברזל בתכשיר. מאחר שתרכובות שנמצאים במזונות רבים, כמו קפה, תה, סובין חיטה ומוצרי חלב [12], וגם תרופות שונות, מפחיתות את ספיגת הברזל [13], טכנולוגיות האריזה וההובלה של המולקולות חשובה, כדי למנוע או להפחית את השפעתם.

בעיה לא פחות פשוטה היא שחלק גדול מהתוספים גורמים להשפעות שליליות במערכת העיכול, כגון תחושת אי נוחות בבטן וכאבי בטן, בחילות, שלשול או עצירות [3, 6], שמרתיעות רבים מהאנשים ומפחיתות מאוד את ההיענות לנטילתם. תופעות אלה נובעות בעיקר מהרעילות החמצונית של הברזל – כאשר הוא מתחמצן במהלך שהותו במערכת העיכול [14]. 

יתירה מכך, מתברר שהשימוש בתוספי ברזל יכול גם להשפיע על הרכב המיקרוביוטה של ​​המעיים ועל תפקודם. לגבי חלק מסוגי התוספים נמצא שהם יכולים להגביר יצירת זנים מתאנוגניים (יצרני מתאן) – הגברה שנמצאה קשורה להשמנת יתר ולמחלות מערכת העיכול ומחלות דלקתיות [15], ולהוביל לירידה בחיידקים ידידותיים כמו לקטובצילוס אצל תינוקות [16, 17].

לאור החשיבות העצומה של הברזל, בפרט בהינתן השכיחות הגדולה של החסר בו ברחבי העולם, חוקרים רבים מנסים בשנים האחרונות לבחון מנגנוני הובלה ו'אריזה' חדשים של מולקולות הברזל, במטרה לפתח טכנולוגיות חדשניות שיעזרו להתגבר על אתגרים אלה. הדגש החם ביותר במחקר ובפיתוח הוא על טכנולוגיות שיאפשרו שחרור מבוקר של הברזל – כמפתח מרכזי בהגברת הספיגה שלו ממערכת העיכול לזרם הדם, ובמקביל, למניעת תופעות הלוואי [7]. בחוד החנית הטכנולוגית – ברזל ליפוזומלי בטכנולוגיית הבידלטס לשחרור מבוקר ולספיגה יעילה.

היתרונות של טכנולוגיית הבידלס 

אחת הטכנולוגיות החדשניות ביותר, שפותחה כמערכת לשחרור מבוקר של רכיבים פעילים בתוספי תזונה ולשיפור זמינותם הביולוגית ויציבותם, היא טכנולוגיית הבידלטס. טכנולוגיה זו חוללה מהפיכה בתחום התרופות והתוספים בכלל, ובתחום תוספי הברזל היא נחקרה באופן מיוחד.

טכנולוגיית הבידלטס מבוססות על כדוריות ליפוזומליות זעירות המכילות בתוכן את החומר הפעיל, כשהכדוריות עצמן ארוזות בקפסולה צמחית שמתמוססת תוך 30 דקות. שיטה זו מבטיחה שחרור מושהה ומבוקר של החומר הפעיל – בקצב התפרקות מוגדר מראש ובאזור הרצוי של מערכת העיכול, וספיגה מיטבית שלו ממערכת העיכול לזרם הדם.

מבנה הכדורית הליפוזומלית ותהליך הספיגה

הכדורית הליפוזומלית היא מערכת העברה מתוחכמת שמורכבת ממספר שכבות הפועלות יחד כדי להגן על החומרים הפעילים המזינים ולשלוט בשחרורם. 

הליבה – החלק הפנימי ביותר של הכדורית מכיל את החומר התזונתי הפעיל (ברזל, ויטמין C, אבץ וכדומה) בתוך מעטפת של אבקה ליפוזומלית.

אבקת הליפוזום המקיפה את הליבה – ליפוזומים הם שלפוחיות כדוריות בעלות מבנה שומני דו-שכבתי, שלו שני יתרונות חשובים [7, 18, 19]:

• מבנה המחקה את קרומי התאים – אשר מתמזג עם קרום התא ומאפשר העברה קלה ויעילה יותר של חומרי התזונה לתאים.
• ספיגה מיטבית של החומרים הפעילים ממערכת העיכול לזרם הדם – בניגוד לטבליות ולקפסולות רגילות, שעלולות להתפרק חלקית במערכת העיכול, המבנה הדו-שכבתי של הליפוזומים מגן על החומרים הפעילים מפני פירוק על ידי חומצת הקיבה ואנזימי עיכול, ומבטיח שאחוז גבוה יותר מהם יגיעו לזרם הדם.

שכבת פולימר HPMC – השכבה החיצונית ביותר של הכדורית מצופה בשכבת פולימר HPMC (Hydroxypropyl Methylcellulose). פולימר מיוחד זה, שהינו נטול טעם וריח, מאושר לשימוש בתעשיית המזון והתרופות על ידי ה-FDA וה-EMA [20] בזכות היותו חומר אינרטי (כלומר, כזה שאינו בעל פעילות ביולוגית, לא עובר חילוף חומרים ומופרש על ידי הגוף) ובטוח לחלוטין לשימוש. שלוש תכונות חשובות הופכות אותו למתאים במיוחד לציפוי הכדוריות הליפוזומליות: 

• הגנה על ליבת החומרים התזונתיים מפני גורמים סביבתיים – אשר עלולים לפגוע ביציבותם.
• שליטה בקצב השחרור של החומרים התזונתיים – HPMC הינו פולימר מסוג Sustained release, שמאפשר שחרור מושהה ומבוקר של החומר הפעיל באיטיות וביציבות, בקצב מבוקר שנקבע מראש, במטרה להבטיח שמירה על ריכוז מסוים שלהם בדם במשך זמן נתון [21, 22 ,23]. ניתן להתאים את קצב הפירוק על ידי שינוי העובי וההרכב של ציפוי ה-HPMC.
• שיפור היציבות וחיי המדף של הכדורית הליפוזומלית – כולל יציבות תרמית גבוהה, המבטיחה שהחומרים הפעילים יישארו יציבים בתנאי אחסון שונים.

כאשר הכדורית הליפוזומלית נבלעת, היא עוברת דרך הוושט אל הקיבה. שם, שכבת ה-HPMC מתחילה להתמוסס, וחושפת בהדרגה את השכבה הליפוזומלית המקיפה את הליבה. כאמור, הליפוזומים מאופיינים בעמידות גבוהה בסביבה החומצית של הקיבה, מה שמבטיח שהחומרים התזונתיים הפעילים בליבת הכדורית נשארים מוגנים. בהדרגה, הכדוריות הליפוזומליות נעות מהקיבה למעי הדק. בסביבת ה-pH הנייטרלית יותר של המעי, המבנה הליפוזומלי הופך בהדרגה לחדיר יותר, מה שמקל על השחרור והספיגה של החומרים הפעילים במחזור הדם.

טכנולוגיית הבידלטס כמערכת חדשנית לשחרור מבוקר של ברזל ולשיפור ספיגתו והזמינות הביולוגית שלו 

החשיבות והיתרונות של טכנולוגיות לשחרור מבוקר של תרופות ותוספים, ובכלל זאת תוספי ברזל, הודגמו בשנים האחרונות במחקרים. יתרונות אלה כוללים בין היתר, שיפור בספיגה והפחתה של התנודות בריכוז החומרים הפעילים בתרופה/תוסף [7, 23, 24, 25].אחד מהמחקרים בתחום הוביל בשנת 2003 לרישום פטנט על טכנולוגיית הבידלטס על ידי קבוצת חוקרים שהדגימו יצירת מארזים דמוי כדוריות זעירות המכילות ריכוז גבוה של ויטמין A ושל ויטמין D, ששמרו על הכמות של החומר הפעיל עד להגיעו למחזור הדם, וכפועל יוצא מכך גם שיפרו את הספיגה והזמינות הביולוגית [26].

באופן ספציפי לגבי תוספי ברזל, נמצא שטכנולוגיות לשחרור מבוקר מפחיתות את המגע של הברזל עם הסביבה החיצונית ועל ידי כך מפחיתות את התגובתיות שלו לתהליכי חמצון ואת הטעם הרע שלו שנובע מהחמצון, מעכבות את שחרור הברזל בסביבת הקיבה ומאריכות את משך השחרור שלו בסביבת המעיים. כפועל יוצא, הן מגבירות משמעותית את הספיגה והזמינות הביולוגית שלו [27, 28]. באחד המחקרים נמצא ששימוש בטכנולוגיה לשחרור מבוקר העלתה ביותר מפי 2 את הזמינות הביולוגית של הברזל בהשוואה לתוספי ברזל סולפאט רגילים [23].

סקירת מחקרים מרתקת שפורסמה ב-2022 בכתב העת Critical Reviews in Food Science and Nutrition, בחנה מחקרים על מערכות אספקת ברזל לשחרור מבוקר של ברזל ושיפור ספיגת הברזל והזמינות הביולוגית שלו, והצביעה על יעילות גבוהה מאוד – הן של טכנולוגיות לשחרור מבוקר והן של אריזת מולקולות הברזל בליפוזומים להגנה על הברזל מפני חמצון, להפחתת גירוי מערכת העיכול ותופעות הלוואי הנובעות מכך, לספיגה מבוקרת ולהארכת משך זמן הפעולה של הברזל – וכפועל יוצא מכך, לשיפור הספיגה והזמינות הביולוגית [7]. כך למשל, נמצא שיעילות ה"לכידה" של ברזל על ידי ליפוזומים כאשר הוא נארז בתוכם היא גבוהה מאוד, ויכולה להגיע ל-72-84 אחוזים [29, 30, 31]. ליעילות זו יש חשיבות רבה, שכן לכידת הברזל בליפוזומים מגנה עליהם מפני חמצון ומאריכה את משך הפעולה שלהם – וכך משפרת את ספיגת הברזל וזמינותו הביולוגית [30, 32]. המחקרים גם הראו שבשל המאפיינים המבניים הייחודיים שלהם, ליפוזומים ה"אורזים" בתוכם ברזל יכולים להתמזג בקלות עם קרומי התאים ולשחרר את הברזל ישירות לתוך התאים – עובדה המשפרת עוד יותר את יעילות הספיגה [33].

טכנולוגיית הבידלטס מבטיחה ספיגה מבוקרת וליניארית של הברזל לאורך 8 שעות – ועל ידי כך ממזערת משמעותית את חמצון הברזל במערכת העיכול ואת תופעות הלוואי העיכוליות הנובעות ממנו, וגם את הטעם המתכתי הלא נעים האופייני של תוספי ברזל, שנובע מהחמצון. במקביל, ולא פחות חשוב מכך, השילוב הזה פועל לשיפור משמעותי של הספיגה והזמינות הביולוגית של הברזל לגוף. 

כדי לשפר עוד יותר את ספיגת הברזל, תוסף הברזל החדש של אקוסאפ בטכנולוגיית הבידלטס, אשר הוכתרה כעתיד תוספי התזונה [40], משלב גם תוספת של ויטמין C. זאת, לאור לא מעט מחקרים שהצביעו על כך שוויטמין C  מקדם ספיגת ברזל [למשל, 34, 35, 36, 37]. נמצא כי הוויטמין יכול ליצור סביבה חומצית יותר בקיבה, ועל ידי כך למנוע את חמצון הברזל ולשפר את ספיגתו [38]. בדיקה של ויטמין C במארז בידלטס הדגימה שחרור מתמשך במשך 12 שעות בתנאים הסביבתיים המאפיינים את המעי. לאחר השעה הראשונה שוחררו לסביבה כ-30% מהחומר הפעיל, לאחר ארבע שעות כ-60% וכעבור שמונה שעות למעלה מ-90% [39].

הדור החדש של התוספים הליפוזומליים

לסיכום, התוספים הליפוזומליים מציעים פתרונות מתקדמים לאתגרים בספיגת נוטריינטים, במיוחד עבור אוכלוסיות עם ליקויי ספיגה. הפורמולציות הנוזליות של אקוסאפ מאפשרות התאמה מדויקת של המינון וטכנולוגיית הבידלטס מספקת אלטרנטיבה יעילה למטופלים המתקשים בבליעת נוזלים. מחקרים קליניים מראים שיפור משמעותי במדדים ביוכימיים ופיזיולוגיים לאחר שימוש בתוספים ליפוזומליים, בהשוואה לתוספים רגילים.

IRON BEADLETS

הוספה לסל