אבץ ליפוזומלי בבידלטס – על יתרונות האבץ הליפוזומלי בכדוריות בידלטס

מינרל האבץ זכה במהלך מגיפת הקורונה לתשומת לב מיוחדת, [1], כאשר מחקרים שתועדו בספרות הרפואית הצביעו על יעילותו לטיפול בקורונה [2] ואף להפחתת התמותה [3], ומחקרים נוספים דנו בפוטנציאל שלו כטיפול מניעתי יעיל, זמין, חסכוני, פשוט ובטוח לשימוש [1].

ממצאים אלה היוו חיזוק חשוב למה שהוכח שוב ושוב במחקרים רבים – החשיבות הרבה של מינרל זה לתפקוד מערכת החיסון [4, 5, 6, 7, 8, 9]. בין היתר, נמצא שטיפול באבץ יעיל בקיצור משך המחלה והתסמינים במקרים של הצטננויות וזיהומים בדרכי הנשימה [10, 11, 12, 13, 14, 15, 16] וכטיפול מניעתי להפחתת השכיחות של דלקות ריאה בילדים [17], וכי זוהי אחת ההתערבויות היעילות ביותר בטיפול בשלשול חריף בילדים, בפרט בשילוב עם פרוביוטיקה [18, 19].

יתירה מכך. האבץ מעורב בהיבטים רבים של חילוף החומרים בתאים; הוא נחוץ לפעילותם של מאות אנזימים בגופנו; לייצור מולקולות דנ”א (המטען הגנטי); לייצור החלבונים; לחלוקת התאים ולתהליכי איתות בין תאיים; לתפקוד הערמונית ולייצור נוזל הזרע בגברים; ולריפוי פצעים ולהחלמת רקמות [21, 22, 23, 24, 25]. הוא גם תומך בצמיחה ובהתפתחות התקינה של העובר במהלך ההריון, ושל תינוקות וילדים (מינרליזציה של העצמות ובניית הרקמות); בפעילות התקינה של הורמון האינסולין ובתפקוד תקין של חוש הטעם והריח [22, 26]. לאור תפקידים רבים אלה, ברור מדוע חסר באבץ משפיע על מערכות, רקמות ואיברים רבים בגופנו. נמצא שמלבד מערכת החיסון, חסר במינרל זה, גם אם גבולי, משפיע על מערכת הרבייה, מערכת העצבים המרכזית, מערכת העיכול, העצמות והעור [9, 27].

למרות חשיבותו הרבה, חסר באבץ הינו שכיח מאוד [28], ולו השלכות הן על המדינות המתפתחות והן על העולם המערבי [29]. שכיחות החסר גבוהה במיוחד בקרב ילדים, קשישים וחולים במחלות אוטואימוניות [30, 31, 32], כשקבוצות נוספות שנמצאות בסיכון מוגבר הן אנשים עם הפרעות במערכת העיכול (כמו צליאק או IBD), או כאלה שעברו ניתוח בריאטרי; צמחונים וטבעונים; נשים הרות ומיניקות; ואלכוהוליסטים [20].

תוספי אבץ הוכחו כבטוחים באופן כללי ויעילים בהשלמת החסר, ומסייעים משמעותית בטיפול ובמניעה של מחלות רבות, ובפרט מחלות הקשורות לפגיעה במערכת החיסון, כולל מחלות זיהומיות במערכת הנשימה, שלשולים, ואף הפחתת הסיכון למספר מחלות סרטן [33]. עם זאת, נטילת תוספי אבץ כרוכה לעתים קרובות בתופעות לוואי קלות, בפרט במערכת העיכול, כמו בחילות, הקאות, אי נוחות במערכת העיכול ואבדן תיאבון [1].

על מנת להתמודד עם אתגר זה פותחה לאחרונה פורמולה ייחודית לשחרור מבוקר ואיטי של האבץ. פורמולה זו כוללת אבץ ליפוזומלי ומבוססת על טכנולוגיית הבידלטס, טכנולוגיה חדשנית שמונעת את תופעות הלוואי במערכת העיכול, ובמקביל מבטיחה זמינות רציפה של האבץ למשך שש שעות.

חשיבות האבץ למערכת החיסון

חשיבותו של האבץ להתפתחות ולתפקוד מערכת החיסון בגופנו הוכחה במחקרים רבים [4, 5]. חשיבות זו נובעת בין היתר ממעורבותו של מינרל זה בפעילות אנזימים הנחוצים לפעילותה של מערכת החיסון, כמו גם מהתפקידים המרכזיים שהוא ממלא בהתפתחותה התקינה ובתפקודי מפתח של גורמים רבים בה, כולל ביטוי הגנים ותהליכי החלוקה, השכפול והמוות התאי של תאי T ותאי NK (תאי הרג טבעיים) – תאי מערכת החיסון שלהם תפקידים קריטי בהגנה על הגוף מפני זיהומים [27]. ככזה, הוא חיוני לשמירה על תקינותם של מחסומי הרקמה הטבעיים, כגון תאי האפיתל של מערכת הנשימה, ולמניעת חדירה של פתוגנים (וירוסים/חיידקים/פטריות מחוללי מחלה) [1]. מחקרים הראו שבקרב אנשים עם חסר באבץ, נפגעת הפעילות של תאי B, T ו-NK, כמו גם של תאים חשובים נוספים במערכת החיסון, כמו נויטרופילים, מאקרופגים ועוד, וגם הייצור וההתבגרות של נוגדנים נפגע [34, 35, 36]. במקביל, נמצא שהשלמת החסר באמצעות תוספים מובילה תוך מספר שבועות לעלייה בתאי מערכת החיסון [1, 37, 38].

בנוסף, האבץ הוא בעל השפעות אנטי-ויראליות, כשמזה שנים ידוע שיש לו יכולת לעכב את שכפולו של הריינווירוס – הנגיף העיקרי שגורם להצטננות [39], מה שיכול להסביר את יעילותו בטיפול ובמניעת זיהומים בדרכי הנשימה [10, 11, 12, 13, 14, 15, 16]. עוד נמצא, כי לאבץ יכולות נוגדות חמצון ונוגדות דלקת, וכי הוא משפיע על העקה החמצונית (סטרס חמצוני) ועל הסמנים הביולוגיים של דלקת, כשטיפול בתוסף אבץ מגביר את הכמות של נוגדי החמצון וגלוטתיון בסרום [40] ומפחית מדדי דלקת [41].

מכיוון שחסר באבץ גורם להפחתה בכמות וביעילות של כל תאי מערכת החיסון, ואפילו חסר קל יכול לפגוע בפעילותה [42, 43, 44, 45] אין זה מפתיע שהתגלה שאנשים עם חסר באבץ  הם בעלי סיכון מוגבר לסבול מפגיעה בתפקוד החיסוני [46] וללקות במחלות זיהומיות, הפרעות אוטואימוניות וסרטן [9, 47, 48, 49], כמו גם בבעיות נוספות, בהן אובדן זיכרון [50], הפרעות קוגנטיביות [51], פגיעה בזרע אצל גברים ותפקוד לקוי של מערכת העיכול [27]. במקביל, בקרב חולים עם מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD), אסטמה של הסימפונות, מחלות לב וכלי דם, מחלות אוטואימוניות, מחלות כליות, דיאליזה, השמנת יתר, סוכרת, טרשת עורקים, שחמת כבד, דיכוי חיסוני ונזק ידוע לכבד נצפו באופן קבוע רמות אבץ נמוכות בסרום [47, 52], ובמהלך הקורונה נמצא שקבוצות אלו נמצאות בסיכון מיוחד להידבק בנגיף ולחלות באופן חמור כתוצאה מכך [53, 54, 55, 56].

חסר קל באבץ הוא במידה רבה תת-קליני ואינו מורגש אצל רוב האנשים. עם זאת, על פי ארגון הבריאות העולמי, לפחות שליש מאוכלוסיית העולם מושפעת מחסר באבץ, וחסר זה אחראי ל-16% מזיהומי הנשימה בעולם [28].

כאמור, תוספי אבץ הוכחו כבטוחים ויעילים בהעלאת ריכוזי האבץ בסרום ובהשלמת החסר, ומסייעים משמעותית בטיפול ובמניעה של מחלות רבות, ובפרט מחלות הקשורות לפגיעה במערכת החיסון. בטיחות זו מתבטאת בין היתר בעובדה שארגון הבריאות העולמי ו-UNICEF  אף ממליצים על תוספת אבץ במינון של 20 מ”ג ליום לילדים, ובמינון של 10 מ”ג לתינוקות מתחת לגיל 6 חודשים, למשך 10-14 ימים, לטיפול בשלשול חריף בילדות [57].

עם זאת, כפי שהראתה מטה אנליזה של מחקרים על ההשלכות הבריאותיות של האבץ שפורסמה ב-2022 בכתב העת Frontiers in Nutrition, נטילת תוספי אבץ כרוכה לעתים קרובות בתופעות לוואי במערכת העיכול, כמו בחילות, הקאות, אי נוחות במערכת העיכול ואבדן תיאבון [33].

במטרה להתמודד עם בעיה מאתגרת זו פותחה לאחרונה פורמולה ייחודית של אבץ ליפוזומלי, המבוססת על טכנולוגיית הבידלטס. טכנולוגיה חדשנית זו, שחוללה מהפיכה בתחום התרופות והתוספים, מאפשרת שחרור מבוקר ואיטי של האבץ במהלך שש שעות, ובכך מונעת את תופעות הלוואי במערכת העיכול, ובמקביל משפרת את הספיגה ואת הזמינות הביולוגית של האבץ ושומרת על רמות רציפות שלו בדם.

היתרונות של טכנולוגיית הבידלטס

טכנולוגיית הבידלטס מבוססות על כדוריות ליפוזומליות זעירות המכילות בתוכן את החומר הפעיל, כשהכדוריות עצמן ארוזות בקפסולה צמחית שמתמוססת תוך 30 דקות. שיטה זו מבטיחה שחרור מושהה ומבוקר של החומר הפעיל – בקצב התפרקות מוגדר מראש ובאזור הרצוי של מערכת העיכול, וספיגה מיטבית שלו ממערכת העיכול לזרם הדם.

חשיבות השימוש בטכנולוגיה ליפוזומלית ובטכנולוגיות לשחרור מבוקר של האבץ להפחתת תופעות הלוואי ולשיפור זמינותו הביולוגית

מחקרים עדכניים מוכיחים כי מתן ויטמינים ומינרלים בתוספים ליפוזומליים מקדם שחרור מושהה שלהם ועוזר לשפר את הספיגה שלהם ואת זמינותם הביולוגית [65].  יתר על כן, ביחס לפורמולות ליפוזומליות של אבץ באופן ספציפי – מאמר מ-2022 שבחן את היעילות של אבץ ליפוזומלי בפורמולת ננו לטיפול בסרטן המעי הגס הדגים את היכולות של פורמולות אלה בעבודות מחקריות לשחרר ולמקד את האבץ באתר הגידול. זאת, כאשר היכולת של האבץ לעכב שגשוג יתר של תאים נשמרה לאחר שילובו של הליפוזום בקרומי התאים. יתירה מכך, במחקר בבעלי חיים המתואר במאמר הודגמו תוצאות מבטיחות, כאשר הפורמולה הליפוזומלית הצליחה להפחית את נפח הגידול בדומה לתרופה כימותרפית, בעוד שאבץ חופשי לא הצליח לפגוע בהתקדמות הגידול, ומה שחשוב במיוחד – תוך שימוש במינון נמוך פי 3 [66].

מאמר נוסף, שפורסם ב-2023, מצביע אף הוא על כך שפורמולות ליפוזומליות משפרות את הספיגה והזמינות הביולוגית. המאמר מתאר פורמולות המשלבות אבץ עם מולקולות דמויות שומן – יונפורים הידרופוביים (הידרופובי = דוחה מים).  אלו הן מולקולות אורגניות בעלות מבנה טבעתי המסוגלות לקשור ולהעביר יונים, כגון יוני אבץ, דרך קרומי התאים.  כפי שהראו מחקרים קודמים, התכונה ההידרופובית (דוחה מים) מאפשרת לאבץ לחדור דרך השכבה הליפידית (שומנית) של קרומי התאים, ועל ידי כך מגבירה את הספיגה שלו [67].

באשר לטכנולוגיות ייעודיות לשחרור מבוקר, חוקרים הדגישו את חשיבותן הרבה, בפרט כשמדובר בטיפול בנוגדי חמצון כמו ויטמיני C, E, סלניום ואבץ, במחלות מערכת החיסון כמו HIV ואיידס, שבהם חומרים אלה ממלאים תפקיד חשוב. זאת, על מנת להאריך את משך זמן השהייה של נוגדי החמצון בדם, שכן בפורמולות הרגילות קצב השחרור שלהם מהיר מאוד, אך גם היעלמותם מהדם מהירה. ואכן, נמצא ששימוש בפורמולות כאלה האריך משמעותית את משך זמן השהייה בדם [68].

מחקרים נוספים שבחנו את יעילותן של טכנולוגיות לשחרור מושהה הדגימו אף הם שיפור בספיגה והפחתה של התנודות בריכוז החומרים הפעילים [58, 64, 69, 63]. אחד מהמחקרים בתחום הוביל בשנת 2003 לרישום פטנט על טכנולוגיית הבידלטס על ידי קבוצת חוקרים שהדגימו יצירת מארזים דמוי כדוריות זעירות המכילות ריכוז גבוה של ויטמין A ושל ויטמין D, ששמרו על הכמות של החומר הפעיל עד להגיעו למחזור הדם, וכפועל יוצא מכך גם שיפרו את הספיגה והזמינות הביולוגית [70].

לא פחות חשוב מכך – במחקרים שבחנו באופן ספציפי את היעילות של תוספי אבץ בשחרור איטי נמצא שפורמולות אלה אינן גורמות לאי סבילות בקיבה ולתופעות הלוואי האופייניות במערכת העיכול, ובזכות השחרור האיטי ניתן גם לתת את התוסף פחות פעמים במהלך היממה, שכן רמות האבץ בדם נותרות רציפות ועקביות אפילו במהלך 24 שעות [71, 72]. מחקר בבעלי חיים אף הראה שפורמולת אבץ בשחרור איטי אף יעילה להגנה על הקיבה ובמניעת כיב קיבה יותר מתוספי אבץ רגילים, בזכות השחרור האיטי והמבוקר [72].

טכנולוגיית הבידלטס, אשר הוכתרה כעתיד תוספי התזונה [73], משלבת בתוכה את הטכנולוגיה הליפוזומלית, מבטיחה אפוא ספיגה מבוקרת, רציפה וליניארית של האבץ לאורך 6 שעות – ועל ידי כך מפחיתה משמעותית את תופעות הלוואי במערכת העיכול, ובמקביל משפרת משמעותית את הספיגה והזמינות הביולוגית של האבץ לגוף.

הדור החדש של התוספים הליפוזומליים

לסיכום, הטכנולוגיה הליפוזומלית המתקדמת של אקוסאפ מתמקדת בשיפור ספיגת רכיבים תזונתיים. הליפוזומים, המורכבים משכבות שומן טבעיות, מחקים את מבנה ממברנות תאי הגוף, מה שמאפשר ספיגה יעילה יותר שלהם. הפורמולה הנוזלית מציעה ספיגה מהירה, בעוד קפסולות הבידלטס מבטיחות שחרור מבוקר לאורך זמן. מחקרים קליניים הראו כי שתי הצורות מובילות לעלייה משמעותית בזמינות הביולוגית של ויטמינים ומינרלים חיוניים, בהשוואה לתוספים רגילים.

מקורות

1. Wessels I, Rolles B, Rink L. The Potential Impact of Zinc Supplementation on COVID-19 Pathogenesis. Front Immunol. 2020 Jul 10;11:1712. doi: 10.3389/fimmu.2020.01712. PMID: 32754164; PMCID: PMC7365891. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32754164/
2. Thomas S, Patel D, Bittel B, et al. Effect of High-Dose Zinc and Ascorbic Acid Supplementation vs Usual Care on Symptom Length and Reduction Among Ambulatory Patients With SARS-CoV-2 Infection: The COVID A to Z Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2021;4(2):e210369. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.0369 https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2776305
3. Frontera JA, Rahimian JO, Yaghi S, Liu M, Lewis A, de Havenon A, Mainali S, Huang J, Scher E, Wisniewski T, Troxel AB, Meropol S, Balcer LJ, Galetta SL. Treatment with Zinc is Associated with Reduced In-Hospital Mortality Among COVID-19 Patients: A Multi-Center Cohort Study. Res Sq [Preprint]. 2020 Oct 26:rs.3.rs-94509. doi: 10.21203/rs.3.rs-94509/v1. PMID: 33140042; PMCID: PMC7605567. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33140042/
4. Wang MX, Win SS, Pang J. Zinc Supplementation Reduces Common Cold Duration among Healthy Adults: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials with Micronutrients Supplementation. Am J Trop Med Hyg. 2020 Jul;103(1):86-99. doi: 10.4269/ajtmh.19-0718. Epub 2020 Apr 23. PMID: 32342851; PMCID: PMC7356429. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7356429/
5. Walsh CT, Sandstead HH, Prasad AS, Newberne PM, Fraker PJ. Zinc health effects and research priorities for the 1990’s. Environ Health Perspect 1994;102:5–46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1567081/
6. Zalewski PD. Zinc and immunity: implications for growth, survival and function of lymphoid cells. J Nutr Immunol 1996;4:39–80. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002916523006251
7. Wessels I, Maywald M, Rink L. Zinc as a gatekeeper of immune function. Nutrients. (2017) 9:1286. doi: 10.3390/nu9121286 https://doi.org/10.3390/nu9121286
8. Gammoh NZ, Rink L. Zinc in infection and inflammation. Nutrients. (2017) 9:624. doi: 10.20944/preprints201705.0176.v1 https://doi.org/10.20944/preprints201705.0176.v1
9. Roohani N, Hurrell R, Kelishadi R, Schulin R. Zinc and its importance for human health: an integrative review. J Res Med Sci. (2013) 18:144–57. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23914218
10. Hunter J, Arentz S, Goldenberg J, Yang G, Beardsley J, Myers SP, et al. Zinc for the prevention or treatment of acute viral respiratory tract infections in adults: a rapid systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ Open 2021;11:e047474. https://bmjopen.bmj.com/content/11/11/e047474
11. Hemilä H. Zinc lozenges and the common cold: a meta-analysis comparing zinc acetate and zinc gluconate, and the role of zinc dosage. JRSM Open. 2017 May 2;8(5):2054270417694291. doi: 10.1177/2054270417694291. PMID: 28515951; PMCID: PMC5418896.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28515951/
12. Hemila H. Zinc lozenges and the common cold: a meta-analysis comparing zinc acetate and zinc gluconate, and the role of zinc dosage. JRSM Open 2017;8:2054270417694291. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28515951/
13. Hemilä H. Zinc lozenges may shorten the duration of colds: a systematic review. Open Respir Med J 2011;5:51-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21769305/
14. Science M, Johnstone J, Roth DE, Guyatt G, Loeb M. Zinc for the treatment of the common cold: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cmaj 2012;184:E551-61. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22566526/
15. Prasad AS, Beck FW, Bao B, Snell D, Fitzgerald JT. Duration and severity of symptoms and levels of plasma interleukin-1 receptor antagonist, soluble tumor necrosis factor receptor, and adhesion molecules in patients with common cold treated with zinc acetate. J Infect Dis 2008;197:795-802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18279051/
16. Turner RB, Cetnarowski WE. Effect of treatment with zinc gluconate or zinc acetate on experimental and natural colds. Clin Infect Dis 2000;31:1202-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11073753/
17. Lassi ZS, Moin A, Bhutta ZA. Zinc supplementation for the prevention of pneumonia in children aged 2 months to 59 months. Cochrane Database Syst Rev 2016;12:Cd005978. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27915460/
18. Lazzerini M, Wanzira H. Oral zinc for treating diarrhoea in children. The Cochrane database of systematic reviews 2016;12:Cd005436. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27996088/
19. Florez ID, Veroniki AA, Al Khalifah R, Yepes-Nuñez JJ, Sierra JM, Vernooij RWM, et al. Comparative effectiveness and safety of interventions for acute diarrhea and gastroenteritis in children: A systematic review and network meta-analysis. PLoS One 2018;13:e0207701. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30517196/
20. National Institutes of Health. Zinc. Fact Sheet for Health Professionals. https://ods.od.nih.gov/factsheets/Zinc-HealthProfessional/
21. Institute of Medicine. Food and Nutrition Board. Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc Washington, DC: National Academy Press; 2001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25057538/
22. Ryu M-S, Aydemir TB. Zinc. In: Marriott BP, Birt DF, Stallings VA, Yates AA, eds. Present Knowledge in Nutrition. 11th ed. Cambridge, Massachusetts: Wiley-Blackwell; 2020:393-408. https://shop.elsevier.com/books/present-knowledge-in-nutrition/marriott/978-0-323-66162-1
23. MacDonald RS. The Role of Zinc in Growth and Cell Proliferation. The Journal of Nutrition 2000;130:1500S-8S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10801966/
24. Lin P-H, Sermersheim M, Li H, Lee PH, Steinberg SM, Ma J. Zinc in wound healing modulation. (2017) 10:16. doi: 10.3390/nu10010016 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29295546
25. Aydemir TB, Sitren HS, Cousins RJ. The zinc transporter Zip14 influences c-Met phosphorylation and hepatocyte proliferation during liver regeneration in mice. (2012) 142:1536–46.e5. doi: 10.1053/j.gastro.2012.02.046 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22374166
26. Nagraj SK, Naresh S, Srinivas K, George RP, Shetty N, Levenson D, et al. Interventions for the managing taste disturbances. Cochrane Database Syst Rev 2017:CD010470 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29260510/
27. Shankar AH, Prasad AS. Zinc and immune function: the biological basis of altered resistance to infection. Am J Clin Nutr. 1998 Aug;68(2 Suppl):447S-463S. doi: 10.1093/ajcn/68.2.447S. PMID: 9701160. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9701160/
28. World Health Organization. The World Health report 2002. Midwifery. (2003) 19:72–3. doi: 10.1054/midw.2002.0343 https://doi.org/10.1054/midw.2002.0343
29. Santos HO, Teixeira FJ, Schoenfeld BJ. Dietary vs. pharmacological doses of zinc: A clinical review. Clin Nutr. 2020 May;39(5):1345-1353. doi: 10.1016/j.clnu.2019.06.024. Epub 2019 Jul 4. PMID: 31303527. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0261561419302808
30. Santos HO, Teixeira FJ, Schoenfeld BJ. Dietary vs. pharmacological doses of zinc: A clinical review. Clin Nutr. 2020 May;39(5):1345-1353. doi: 10.1016/j.clnu.2019.06.024. Epub 2019 Jul 4. PMID: 31303527. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0261561419302808
31. Suita S, Ikeda K, Nagasaki A, Hayashida Y. Zinc deficiency during total parenteral nutrition in childhood. J Pediatric Surg.(1978) 13:5–9. doi: 10.1016/S0022-3468(78)80202-4
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/416197
32. Hotz C, Brown KH. Identifying populations at risk of zinc deficiency: the use of supplementation trials. Nutr Rev.(2001) 59:80–4. doi: 10.1111/j.1753-4887.2001.tb06992.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11330625
33. Li J, Cao D, Huang Y, Chen B, Chen Z, Wang R, Dong Q, Wei Q, Liu L. Zinc Intakes and Health Outcomes: An Umbrella Review. Front Nutr. 2022 Feb 8;9:798078. doi: 10.3389/fnut.2022.798078. PMID: 35211497; PMCID: PMC8861317. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2022.798078/full
34. Fraker PJ, King LE. Reprogramming of the immune system during zinc deficiency. Annu Rev Nutr. (2004) 24:277–98. doi: 10.1146/annurev.nutr.24.012003.132454 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15189122
35. Prasad AS. Zinc: mechanisms of host defense. J Nutr. (2007) 137:1345–9. doi: 10.1093/jn/137.5.1345 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17449604
36. Haase H, Rink L. Multiple impacts of zinc on immune function. Metallomics. (2014) 6:1175–80. doi: 10.1039/c3mt00353a https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24531756
37. Rink L, Gabriel P. Extracellular and immunological actions of zinc. Biometals. (2001) 14:367–83. doi: 10.1023/A:1012986225203 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11831466
38. Bao B, Prasad AS, Beck FWJ, Godmere M. Zinc modulates mRNA levels of cytokines. Am J Physiol-Endoc M. (2003) 285:E1095–102. doi: 10.1152/ajpendo.00545.2002 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12812920
39. Korant BD, Kauer JC, Butterworth BE. Zinc ions inhibit replication of rhinoviruses. Nature. 1974 Apr 12;248(449):588-90. doi: 10.1038/248588a0. PMID: 4363085. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4363085/
40. Mousavi SM, Hajishafiee M, Clark CCT, Borges Nascimento IJ, Milajerdi A, Amini MR, et al. Clinical effectiveness of zinc supplementation on the biomarkers of oxidative stress: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. (2020) 161:105166. doi: 10.1016/j.phrs.2020.105166 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32828910
41. Hosseini R, Ferns GA, Sahebkar A, Mirshekar MA, Jalali M. Zinc supplementation is associated with a reduction in serum markers of inflammation and oxidative stress in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine. (2021) 138: 155396. doi: 10.1016/j.cyto.2020.155396. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33601291
42. Brewer GJ, Prasad AS (Eds.), Zinc metabolism: current aspects in health and disease, Alan R Liss Inc, New York (1977), pp. 143-153 https://www.scopus.com/inward/record.url?eid=2-s2.0-0017705785&partnerID=10&rel=R3.0.0
43. Luecke RW, Simonel CE, Fraker PJ. The effect of restricted dietary intake on the antibody mediated response of the zinc deficient A/J mouse. J Nutr, 108 (1978), pp. 881-887 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022316623274167/pdf?md5=ab7d6cb72e915ce3f19bb447f6c8fa2f&pid=1-s2.0-S0022316623274167-main.pdf
44. Fernandes G, Nair M, Onoe K, Tanaka T, Floyd R, Good RA. Impairment of cell mediated immune functions by dietary Zn deficiency in mice. Proc Natl Acad Sci U S A, 76 (1979), pp. 457-461. https://doi.org/10.1073/pnas.76.1.457
45. Oleske JM, Westphal ML, Shore S, Gorden D, Bogden JD, Nahmias A. Zinc therapy of depressed cellular immunity in acrodermatitis enteropathica. Am J Dis Child, 133 (1979), pp. 915-918. https://doi.org/10.1001/archpedi.1979.02130090043007
46. Skrajnowska D, Bobrowska-Korczak B. Role of Zinc in Immune System and Anti-Cancer Defense Mechanisms. Nutrients. (2019) 11:2273. doi: 10.3390/nu11102273 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31546724
47. Wessels I, Rink L. Micronutrients in autoimmune diseases: possible therapeutic benefits of zinc and vitamin D. J Nutr Biochem. (2020) 77:108240. doi: 10.1016/j.jnutbio.2019.108240 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31841960
48. Haase H, Schomburg L. You’d better zinc-trace element homeostasis in infection and inflammation. (2019) 11:2078. doi: 10.3390/nu11092078 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31484386
49. Prasad AS. Effects of zinc deficiency on Th1 and Th2 cytokine shifts. J Infect Dis.(2000) 182(Suppl. 1):S62–8. doi: 10.1086/315916 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10944485
50. Nissensohn M, Sánchez-Villegas A, Fuentes Lugo D, Henríquez Sánchez P, Doreste Alonso J, Skinner AL, et al. Effect of zinc intake on mental and motor development in infants: a meta-analysis. Int J Vitam Nutr Res.(2013) 83:203–15. doi: 10.1024/0300-9831/a000161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25008010
51. Warthon-Medina M, Moran VH, Stammers AL, Dillon S, Qualter P, Nissensohn M, et al. Zinc intake, status and indices of cognitive function in adults and children: a systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Nutr.(2015) 69:649–61. doi: 10.1038/ejcn.2015.60  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25920424
52. Ackland ML, Michalczyk A. Zinc deficiency and its inherited disorders -a review. Genes Nutr. (2006) 1:41–9. doi: 10.1007/BF02829935 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18850219
53. Eurosurveillance ET. Updated rapid risk assessment from ECDC on coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic: increased transmission in the EU/EEA and the UK. Euro Surveill. (2020) 25:2003121. doi: 10.2807/1560-7917.ES.2020.25.10.2003121. https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.10.2003121
54. Guan W-J, Ni Z-Y, Hu Y, Liang W-H, Ou C-Q, He J-X, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med.(2020) 382:1708–20. doi: 10.1056/NEJMoa2002032 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032
55. Petrilli CM, Jones SA, Yang J, Rajagopalan H, O’Donnell LF, Chernyak Y, et al. Factors associated with hospitalization and critical illness among 4,103 patients with COVID-19 disease in New York city. medRxiv [Preprint].(2020). doi: 10.1101/2020.04.08.20057794.  https://doi.org/10.1101/2020.04.08.20057794
56. Vishnevetsky A, Levy M. Rethinking high-risk groups in COVID-19. Mult Scler Relat Disord.(2020) 42:102139. doi: 10.1016/j.msard.2020.102139 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32388461
57. UNICEF, World Health Organization. Clinical Management of Acute Diarrhea. 2004.
58. Hu, S., Lin, S., He, X., & Sun, N. (2022). Iron delivery systems for controlled release of iron and enhancement of iron absorption and bioavailability. Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 63(29), 10197–10216. https://doi.org/10.1080/10408398.2022.2076652 https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.1080/10408398.2022.2076652
59. Allen, T.M., & Cullis, P.R. (2013). Liposomal drug delivery systems: from concept to clinical applications. Advanced Drug Delivery Reviews, 65(1), 36-48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23036225/
60. Torchilin, V.P. (2005). Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriers. Nature Reviews Drug Discovery, 4, 145-160. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15688077/
61. George A. Burdock. (2007). Safety assessment of hydroxypropyl methylcellulose as a food ingredient. Food and Chemical Toxicology, 45(12): 2341-2351 https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S027869150700261X
62. Powell G, Saunders M, Rigby A, Marson AG. Immediate-release versus controlled-release carbamazepine in the treatment of epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2016;12(12):CD007124. Published 2016 Dec 8. doi:10.1002/14651858.CD007124.pub5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6463840/
63. Hua, S. (2020). Advances in oral drug delivery for regional targeting in the gastrointestinal tract—Influence of physiological, pathophysiological and pharmaceutical factors. Frontiers in Pharmacology, 11, 524. https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2020.00524/full
64. Fu, A., & Kao, W.J. (2010). Drug release kinetics and transport mechanisms of non-degradable and degradable polymeric delivery systems. Expert Opinion on Drug Delivery, 7(4), 429-444. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20331353/
65. Ko J, Yoo C, Xing D, Gonzalez DE, Jenkins V, Dickerson B, Leonard M, Nottingham K, Kendra J, Sowinski R, Rasmussen CJ, Kreider RB. Pharmacokinetic Analyses of Liposomal and Non-Liposomal Multivitamin/Mineral Formulations. Nutrients. 2023 Jul 7;15(13):3073. doi: 10.3390/nu15133073. PMID:  7447400; PMCID: PMC10347199. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37447400/
66. Ribeiro N, Albino M, Ferreira A, Escrevente C, Barral DC, Pessoa JC, Reis CP, Gaspar MM, Correia I. Liposomal Formulations of a New Zinc(II) Complex Exhibiting High Therapeutic Potential in a Murine Colon Cancer Model. Int J Mol Sci. 2022 Jun 16;23(12):6728. doi: 10.3390/ijms23126728. PMID: 35743176; PMCID: PMC9223407. https://www.mdpi.com/1422-0067/23/12/6728
67. Jackson M.J. Zinc and di-iodohydroxyquinoline therapy in acrodermatitis enteropathica. J. Clin. Pathol. 1977;30:284–287. doi: 10.1136/jcp.30.3.284. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC476374/
68. Cantoni, J., Shawky Tous*, S., Bataille, B., Prinderre, P., P. Reynier, J., & Hansel-Esteller, S. (2010). FORMULATION AND EVALUATION OF SUSTAINED RELEASE TABLETS CONTAINING ANTIOXIDANTS. Bulletin of Pharmaceutical Sciences Assiut University, 33(1), 9-18. doi: 10.21608/bfsa.2010.147010 https://bpsa.journals.ekb.eg/article_147010.html
69. Mandal, U. K., Chatterjee, B., Senjoti, F. G. (2016). Gastro-retentive drug delivery systems and their in vivo success: a recent update. Asian J. Pharmaceut. Sci. 11, 575–584. doi: 10.1016/j.ajps.2016.04.007 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1818087616300320?via%3Dihub
70. Process for the production of beadlets. US8211471B2 United States Patent. https://patents.google.com/patent/US8211471B2/en
71. Brewer GJ, Kaur S. Zinc deficiency and zinc therapy efficacy with reduction of serum free copper in Alzheimer’s disease. Int J Alzheimers Dis. 2013;2013:586365. doi: 10.1155/2013/586365. Epub 2013 Oct 10. PMID: 24224111; PMCID: PMC3810325. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3810325/
72. K D Rainsford, M W Whitehouse, Anti-ulcer Activity of a Slow-release Zinc Complex, Zinc Monoglycerolate (Glyzinc), Journal of Pharmacy and Pharmacology, Volume 44, Issue 6, June 1992, Pages 476–482, https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.1992.tb03650.x
    https://academic.oup.com/jpp/article-abstract/44/6/476/6163523?redirectedFrom=fulltext
73. Adi Menayang. (2019). Are little beads the future of supplements? Capsules filled with little beads are becoming ubiquitous. What’s the appeal? HTTPS://WWW.NUTRAINGREDIENTS-USA.COM/ARTICLE/2019/01/25/BEADLET-FILLED-CAPSULE-SUPPLEMENTS-THE-CONSUMER-AND-MARKET-APPEAL