ספיגה זה כל הסיפור – מידע מורחב

שוק תוספי התזונה מציע מגוון רחב של מוצרים בפורמטים מגוונים: כדורים, טבליות, כמוסות, סופט-ג’ל, קפליות ללעיסה, אבקות ותוספים נוזליים. בעוד שכל פורמט מכוון להשיג מטרה מסוימת, המגוון הרב של התצורות הרוקחיות גורם לא אחת לבלבול בקרב הצרכנים, לגבי ההבדלים בספיגה ובזמינות הביולוגית של הרכיבים הפעילים שבתוסף. מאמר זה דן בנושא של זמינות ביולוגית של רכיבי תזונה מתוספים ושם את הדגש על ההבדלים בספיגה בין תוספים מוצקים לבין תוספים נוזליים

המזון שאנו אוכלים מספק לגופינו מים ורכיבי תזונה כגון פחמימות, שומנים וחלבונים. אולם מעבר לכך, הגוף שלנו זקוק למיקרו-נוטריינטים בדמות ויטמינים ומינרלים עבור מכלול התפקודים הפיזיולוגיים.

ויטמינים – 14 ויטמינים נמצאו כחיוניים לתהליכי ההתפתחות, לתפקודים הפיזיולוגיים ולבריאות הכללית של בני האדם. ויטמינים הם מולקולות אורגניות, להן אנו זקוקים בכמויות מזעריות עבור תהליכים ביוכימיים מרובים בגוף. ויטמינים רבים, כמו ויטמיני B למשל, משמשים כקו-אנזימים המסייעים לאנזימים בפעילותם המגוונת במערכות הגוף השונות. ויטמינים אחרים, כגון ויטמיני C ו- E למשל, עוזרים לשמור על מבנים הנמצאים בתוך התאים. בעוד שוויטמינים כמכלול אינם חולקים מבנה כימי מסוים משותף, ניתן לחלק אותם לשתי קטגוריות: ויטמינים מסיסי מים וויטמינים מסיסי-שמן. צמחים ובקטריות מסוגלים לייצר בעצמם את הוויטמינים הנחוצים להם, אולם בני האדם חייבים לקבלם מהמזון, למעט ויטמין D שנוצר מכולסטרול באמצעות קרינת השמש.

מינרלים – כמו ויטמינים, גם המינרלים נחוצים עבור מכלול רחב של תפקודים בגוף. מדובר ביסודות אנאורגניים, בהם הגוף משתמש עבור ריאקציות ביוכימיות, כמו למשל מגנזיום ואבץ שמקדמים תגובות אנזימטיות שונות בגוף. מינרלים אחרים, כגון סידן וכלור תורמים לשמירה על מאזן המים בגוף, להולכה העצבית וכן מסייעים להתכווצות תקינה של שרירים. סידן וזרחן לעומת זאת חוברים יחדיו ליצירת התרכובת hydroxyapatite שמעורבת בגדילה ובשמירה על המבנה התקין של רקמת העצם, וכו’.

לסטטוס התזונתי של האדם יש, כידוע, השפעה קריטית על איכות החיים ועל גורמי תחלואה ותמותה. נתונים של ארגון הבריאות העולמי מראים למשל, כי אנשים בגיל המבוגר מהווים את הקבוצה הדמוגרפית הגדולה ביותר שנמצאת בסיכון לתזונה לקויה עד לכדי תת-תזונה של ממש, ולאחריה נמצאת אוכלוסיית הילדים. אולם דווקא הנושא של ספיגה וזמינות ביולוגית של רכיבי תזונה שונים (בין אם מהמזון או מתוספים) כגורם המתקשר ישירות לבריאות התזונתית, מהווה תחום מורכב מאוד, שלא נחקר לעומקו ועל כן הוא עדיין אינו מובן דיו. זאת למרות שלמעלה ממחצית האוכלוסייה הבוגרת צורכת לפחות 1-2 סוגים של תוספי תזונה, ולמרות ששוק התוספים צומח באופן מואץ ויציב באופן גלובאלי מידי שנה. בד בבד עם הצמיחה המואצת של שוק התוספים, ניכרת גם העלייה בדרישת הצרכנים ל’מוצרי איכות’ – מושג המתקשר בראש וראשונה ליכולת של התוסף להתפרק ולהתמוסס כראוי, כתנאי לספיגתו במערכת העיכול ולזמינותו הביולוגית בגוף. כיום ניתן למצוא תוספי תזונה בתצורות רוקחיות רבות ומגוונות, כגון כדורים, טבליות, כמוסות, סופט-ג’ל, תוספים בנוזל, ועוד, כאשר לפורמטים השונים יש השפעה ישירה על יכולת הספיגה ועל הזמינות הביולוגית של הרכיב התזונתי שבתוסף.

זמינות ביולוגית

הסטנדרטים בהם תוספי תזונה נדרשים לעמוד כיום, מבחינה רגולטורית, כוללים מדדים המתייחסים לזיהוי של חומר הגלם, לניקיונו, לאיכותו, לריכוזו בתוסף וכו’. אולם מלבד מדדים אילו, יש חשיבות קריטית (!) לכך שהרכיב התזונתי או הביו-אקטיבי שבתוסף, יהיה בפורמט (תצורה רוקחית) אשר יאפשר את ספיגתו האופטימאלית ממערכת העיכול אל מחזור הדם, או במילים אחרות – את זמינותו הביולוגית. הזמינות הביולוגית הינה אחד מהפרמטרים המשפיעים ישירות על היעילות של תוסף או תרופה, אך במקרה של תוספים, אין על מדד זה כל פיקוח רגולטורי.

איך מוגדרת הזמינות הביולוגית של נוטריינטים במזון ובתוספים?

נסביר תחילה את המושג של זמינות ביולוגית של תרופות. כשמדובר בתרופות הנלקחות דרך הפה, הזמינות הביולוגית שלהן מוגדרת כחלק היחסי של החומר הפעיל שהגיע לזרם הדם בשלמותו (מבלי שהתפרק) לאחר שנספג ממערכת העיכול ועבר מטבוליזם בכבד. הזמינות הביולוגית של תרופות הנלקחות דרך הפה מוגדרת בהשוואה למתן תוך ורידי של התרופה ישירות לזרם הדם (זהו מצב בו הרכיב הפעיל בתרופה מגיע כולו בשלמותו אל הדם ללא מטבוליזם בכבד) – כמו במקרה של עירוי למשל.
אולם בניגוד לתרופות, המטבוליזם (חילוף החומרים) של רכיבי תזונה לאחר הספיגה ממערכת העיכול, תלוי במשתנים אינדיבידואליים אצל כל אדם ואדם. דוגמא למשתנה שכזה הוא הסטטוס התזונתי של האדם, כלומר, האם הוא נוטל את התוסף עקב מחסור של הרכיב בגוף, או שהוא נוטל אותו למטרות של מניעת מחסור? משתנה זה ישפיע על חילוף החומרים של הרכיב בתוסף. בגלל השפעת משתנים כאלו ואחרים, מקובל כיום להגדיר את הזמינות הביולוגית של רכיבי תזונה בתוספים בתור: “החלק היחסי ממינון הנטילה של הרכיב, שניתן לספיגה ממערכת העיכול, וזמין לניצול על ידי הגוף או לאחסון ברקמות” (1). במילים אחרות, כשמדובר בתוספי תזונה, הזמינות הביולוגית משתווה בעצם ליכולת הספיגה של הרכיב במערכת העיכול (2,3,4).

אם הזמינות הביולוגית של תוספי תזונה מוגדרת כיכולת הספיגה של הרכיב הפעיל במערכת העיכול, אילו גורמים משפיעים על הספיגה?

כפי שכבר צוין, תהליכי הספיגה של נוטריינטים מהמזון ומתוספים הם מורכבים מאוד ועדיין אינם מובנים במלואם. רק כדי לסבר את האוזן, ידוע כי אחוז הספיגה במעי של ויטמינים שמקורם במזון עשוי לנוע בין 20%-98%! כשמדובר בויטמינים מסיסי מים מסוימים, הם עשויים להיות קשורים לחלבונים שבמזון, וידרשו תהליכים אנזימטיים כדי לשחררם מהחלבונים ולאפשר את ספיגתם. גם לחומציות הקיבה יש חשיבות קריטית בפירוק נוטריינטים מהמזון, ולכן פתולוגיות שונות, תרופות או מצבים תלויי-גיל עשויים לפגוע בפעילות של אנזימים או בחומציות הקיבה ולהפריע משמעותית לספיגת נוטריינטים (5).

כשמדובר בתוספי תזונה, אמנם הרכיב התזונתי מגיע מבודד והגוף אינו נדרש לחלצו מתוך מזון כלשהו, אולם לתכונות הפיזיות והכימיות של הפורמולציה עצמה (טבליות, קפסולות וכו’), יש השפעה ישירה על יכולת הפירוק שלו, על המסיסות שלו בסביבה המימית של מערכת העיכול ועל הספיגה של הרכיב התזונתי אותו הוא מכיל (6).

כיום מרבית התוספים מבוססים על אבקות דחוסות בפורמולציות שונות: כדורים, טבליות, קפסולות וכו’, שמורכבים מהחומר הפעיל ומחומרים בלתי פעילים (excipients) שמשמשים כחומרי מילוי, ציפוי, ליכוד והדבקה ואינקפסולציה. אולם התגלה כי פקטורים הקשורים לפורמולציה של התוסף, ובניהם החומרים הלא פעילים שבתוסף, משפיעים על הפירוק, המסיסות, הספיגה והזמינות הביולוגית של הרכיב הפעיל. פקטורים אלו מתחלקים לשתי קטגוריות עיקריות (7):

1. פקטורים המשפיעים על ההתמוססות או הפירוק/שחרור של הרכיב הפעיל מתוך התוסף: אלו הם מדדים הנחשבים לתנאי מקדים שבלעדיו לא תתאפשר ספיגת הרכיב הפעיל. זאת גם הסיבה שבתעשיית התרופות, יש חובה לערוך בדיקת פירוק והתמוססות לטבליות וכדורים וכו’, אולם אין על כך פיקוח רגולטורי בתעשיית תוספי התזונה.
2. פקטורים הקשורים לרכיבים לא פעילים בתוסף (excipients) שמשפיעים על יציבות התוסף, ספיגתו או על תהליכים מטאבוליים שלו.

דוגמאות לתכונות פיזיות וכימיות של הפורמולציה המשפיעות על יכולת הפירוק, ההתמוססות והספיגה של הרכיב הפעיל הן:

• הידרופוביות של המולקולה (כלומר כשהמולקולה דוחה מים)
• רמת מסיסות נמוכה
• תהליכי הגרנולציה וגודלם של החלקיקים
• תכולת החומרים הבלתי-פעילים בתוסף (excipients) – חומרי הדבקה, ציפוי, מילוי וכו’
• רמת הדחיסות והקשיות של התוסף (כשמדובר בטבליות ובכדורים)
• שימוש בחומרים למניעת לחות – ניתן להבחין בתוספים בעלי גוון מבריק שנוצר עקב שימוש בלכה טבעית, שעווה או רכיבים אחרים, שמיועדים למנוע חדירת לחות ולהאריך את חיי המדף של התוסף. אולם רכיבים אילו עלולים להעלות את זמן פירוק התוסף ולהפחית את המסיסות שלו

כל הנ”ל, ובנוסף גם מינון הלקיחה (מינון גבוה מידי עשוי לפגוע בספיגה, כמו במקרה של הויטמינים B1 ו-B12) ואמצעים לשחרורו המושהה של הרכיב הפעיל – משפיעים ישירות על מדדים המתקשרים ליכולת הפירוק המיידית והספיגה של התוסף במערכת העיכול (8).
מכאן, כי אין זה מספיק לדעת מהי כמות הרכיב הפעיל בתוסף, אלא שהדבר החשוב ביותר הוא הזמינות הביולוגית (בפועל – אחוז הספיגה) של אותה כמות של רכיב פעיל. בניסויים קליניים שנערכו בהקשר של נטילת תרופות, הודגם כי קצב ההתמוססות והמסיסות של טבליות, כדורים וקפסולות משפיעים לא רק על הזמינות הביולוגית, אלא על אפקט התרפויטי עצמו.

הנחת היסוד בנוגע לזמינות הביולוגית של תוספים

כיום קיימת הנחת יסוד בנוגע לזמינות הביולוגית של תוספי-תזונה, לפיה הרכיב הפעיל שבתוסף חייב להיות במצב של תמיסה נוזלית (solution) כדי שספיגתו תתאפשר במערכת העיכול (9) הסיבה לכך היא שכל חומר פעיל (בתוסף ובתרופה) חייב להיות במצב המולקולארי שלו (כלומר במצב מומס), בכדי להיות מסוגל להיספג ולהתפזר בנוזלי הגוף.
איור 1 מדגים את מהלך הספיגה של תוספים בפורמטים שונים במערכת העיכול. ניתן לראות את השלבים של תהליכי הפירוק וההתמוססות שטבליות, קפסולות ואבקות צריכות לעבור עד להפיכתן לתמיסה ברת ספיגה. המושג ‘פירוק’ מתייחס להפיכת הכדור, הטבלייה או הקפסולה תחילה לגרנולות ולאחר מכן לחלקיקים זעירים. החלקיקים באים במגע עם הנוזלים הביולוגיים והופכים לתמיסה נוזלית. אם קצב הפירוק של הפורמולציה הוא מהיר, הוא ישפיע גם על קצב ההתמוססות, ועל כן גם הספיגה בתאי המעי תהיה מהירה יותר.

ניתן לתאר את קצב הספיגה של התכשירים השונים, מהאיטי (מימין) למהיר ביותר, באופן הבא:
טבליה עם ציפוי > טבלייה דחוסה> קפסולה> אבקה>תרחיף>תמיסה נוזלית

לעומת כדורים, טבליות וקפסולות, תוספים נוזליים אינם נדרשים לעבור תהליכי פירוק והתמוססות מקדימים, מאחר והם נמצאים במצב של תמיסה הזמינה לספיגה מהירה ויעילה ממערכת העיכול למחזור הדם, בעת נטילתם. זאת גם הסיבה שתרופות בנוזל, בתרחיף, בסירופ ובטינקטורה כמו גם פורמטים נוזליים מסיסים אחרים, אינם נדרשים למבדקי פירוק והתמוססות על פי החקיקה האמריקאית, לאור הנחת היסוד בנוגע למסיסותם הגבוהה והעובדה כי הם אינם מכילים רכיבים לא פעילים (excipients) שמשפיעים בצורה משמעותית על הספיגה (למעט תרופות בנוזל שמכילות סוכרים כגון מניטול וסורביטול שיכולים להפחית את הזמינות הביולוגית של תרופות מסוימות).

איור 1 – הפורמולציה והתכונות הפיזיות של התוסף משפיעים על יכולת וקצב הספיגה: (researchgate.net)

איור 2 – התהליך שטבלייה צריכה לעבור עד לספיגה. רק במצב של תמיסה נוזלית היא זמינה לספיגה במעי (researchgate.net):

המסקנה העולה ממחקרים הינה, כי תוספי תזונה בפורמט של טבליות כדורים או כמוסות צריכים לעבור פירוק בקיבה בתוך פרק זמן סביר כדי שהרכיב הפעיל יוכל להשתחרר מתוכן. הפירוק יאפשר את המשך התמוססות הרכיב בנוזלים הביולוגיים בטרם ספיגתו במעי. מסיסות במים הוא אחד מהפרמטרים החשובים ביותר לספיגה, ויעילות הטיפול יכולה אף היא להיפגע כשהמסיסות היא נמוכה. תרופות ותוספים הניטלים דרך הפה נספגים באופן מלא רק אם הם בעלי מסיסות נאותה במדיום של הקיבה, ומחקרים בתרופות הראו שלתכשירים בעלי כושר מסיסות גבוה במים יש במקביל גם זמינות ביולוגית גבוהה. לעומת זאת, מסיסות נמוכה במים וקצב פירוק איטי יפגעו בזמינות הביולוגית, כאשר רכיב שלא התמוסס כראוי ולא הפך לתמיסה יופרש בצואה ולא יעבור ספיגה.

מכאן ניתן להסיק שרמת המסיסות הגבוהה ביותר היא כשהתכשיר או התוסף נמצא בפורמט נוזלי (כתמיסה). זאת הסיבה שההמלצות ממחקרי ספיגה של תוספים, הינן שתוספים מוצקים (בטבליות, בכדורים ובכמוסות) מחויבים לעבור מבדקי פירוק והתמוססות עבור כל סוג של רכיב תזונתי שבתוסף (כלומר כל סוג בנפרד של ויטמין, מינרל, מיצוי צמחי וכו’), כדי להעריך את משך הפירוק, יעילות הפירוק וקצב ההתמוססות (9), אולם במרבית המקרים, לא ידוע האם מבדקים כאלו אכן מתבצעים בפועל ועד כמה הם מפוקחים באופן סדיר.

מחקרים בתחום ספיגת תוספי תזונה

מחקרים שנעשו על תוספים, הדגימו את השפעת הפורמולציה עצמה של התוסף על הספיגה והזמינות הביולוגית של הרכיב הפעיל. במחקר שנערך על ספיגת טבליות וקפסולות, בהם נעשה שימוש במלחי סידן, התגלה כי מעבר לעובדה שהתוספים לא התמוססו כראוי, לתוספי הסידן לקח בין 4-6 שעות רק בכדי לעבור פירוק ראשוני בקיבה! אותו צוות חוקרים הצליח להדגים תוצאות דומות בסוגים שונים של תוספים, כגון ויטמינים ומוצרי מולטי ויטמין-מינרל, ולא רק בתוספי סידן (10), עובדה שהשפיעה במידה רבה על אמון הציבור בתוספי תזונה. מחקר נוסף גילה הבדלים רבים בפירוק ובהתמוססות בין 2 תוספי סידן קרבונט שהיו זהים מבחינת הרכיב הפעיל, וההבדל היחידי בניהם היה בפורמולציה עצמה (11).

דיאגרמה א’ שלפניכם מדגימה כיצד אותה אצווה של תוסף סידן קרבונט מתנהגת באופן שונה כשהיא בפורמט של קפסולת ג’לטין (תוסף A) לעומת פורמולציה אחרת במוצק (תוסף B):

במחקר זה המשתתפים נטלו תוסף סידן קרבונט במינון של 500 מ”ג. ניתן לראות כי הספיגה של תוסף B הייתה פחותה בכ- 40% (!) לעומת הספיגה של תוסף A, כאשר הירידה בספיגה מייצגת את השוני בסוג הפורמולציה של התוסף (12).
מחקרים אלו הביאו בארה”ב לאימוץ תקן USP בנוגע לחובת בדיקות פירוק והתמוססות של תוספי סידן בטבליות/קפסולות, אולם כאמור, לא ברור מה הפיקוח על היישום של התקן בפועל. בכל אופן, ההמלצה לצרכנים הבוחרים בתוספים מוצקים, היא לבדוק שהם בעלי תקן USP – כפי שאמור להופיע על התווית.

מחקר קנדי בדק 49 מותגים ידועים של מולטי-ויטמינים על בסיס טבליות, כדורים וקפסולות, במטרה לוודא שזמן הפירוק שלהם אינו עולה על 20 דקות – טווח הזמן המיטבי לפירוק של תוסף. התוצאות הראו כי מתוך 49 המוצרים, 25 מוצרים (שמהווים 51%) כלל לא התפרקו בטווח הזמן הרצוי (13). כפי שמסביר החוקר ד”ר Löbenberg במאמר שפורסם ב- Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, לזמן פירוק ארוך של תוסף יש השלכות שליליות. זאת משום שלוויטמין או למינרל יש מה שמכונה ‘חלון זמן’ לספיגה, ואם הפורמולציה (כדור/טבלייה) אינה מאפשרת את שחרור הרכיב הפעיל במסגרת חלון הזמן, יעילות הטיפול תיפגע.
בעיות נוספות הקשורות לטכנולוגיות מיצוק של תרופות ותוספי תזונה
ישנם לא מעט אתגרים הקשורים לטכנולוגיות מיצוק, כמו למשל (14):

1. כמות החומרים הממצקים עשויה להשפיע על יכולת שחרור הרכיב הפעיל
2. טיב/תכונות החומרים הלא פעילים עלול להשפיע על הספיגה של הרכיב הפעיל
3. התכלות הרכיב הפעיל במהלך תהליך המיצוק
4. ירידה בכמות העמסת הרכיב הפעיל
5. קושי להבטיח את אחידות תכולת המוצר
6. סיכוי לשאריות של ממסים במוצר בהם נעשה שימוש בתהליך הגרנולציה

הערך המוסף של תוספים נוזליים

בנוסף לקצב מהיר יותר של פירוק, התמוססות וספיגה, לתוספים נוזליים יש יתרונות נוספים:

1. כשמדובר בתינוקות ובילדים שאינם יכולים לבלוע תכשירים מוצקים
2. כשנדרש מינון גבוה של רכיב פעיל בכמות נטילה קטנה
3. במבוגרים המתקשים בבליעה, בין אם באופן כללי או עקב פתולוגיה מסוימת
4. כשהרכיב בתוסף נספג טוב יותר במדיום חומצי – כך לגבי ברזל, סידן וחומצות אמינו שזקוקים לסביבה החומצית שבקיבה
5. אפשרות לשליטה טובה במינון הנטילה
6. קצב הספיגה המהיר הוא אופטימאלי במיוחד עבור אוכלוסיות או מצבים מסוימים, כמו ספורטאים שנוטלים תוספים לפני או בזמן האימונים, תוספים שנלקחים במטרה להעלות את רמות האנרגיה ועוד. יתרון חשוב נוסף, מתייחס למצבים בהם המטופל סובל מבעית ספיגה במערכת העיכול, בין אם עקב גיל מבוגר או על רקע מחלת מעי כרונית / אקוטית, שמשפיעה על זמן מעבר חומרים במערכת העיכול, מתבטאת בשלשול וגורמת לאי-ספיגת רכיבי תזונה (מהמזון ומתוספים), ולרוב נבחין בחלקי טבליה לא מעוכלת בצואה. גם במצבים כגון מעי רגיש, החזר ושטי (רפלוקס), דיברטיקוליטיס וכן ניתוח בריאטרי עשויה להיות בעיית ספיגה או בעיית נטילה של תוספים מוצקים.

אולי יעניין אותך גם:

ליפוזום – מהו ומה יתרונותיו ביצור תוספי תזונה
טכנולוגיה ליפוזומלית – מידע מקצועי מורחב
למה לי ליפוזומלי
מחקרים בנושא ספיגה ליפוזומלית
מחקר – כורכום ליפוזומלי של אקוסאפ

 

רשימת אסמכתאות:

1. Fairweather-Tate S. J. (1987) Nutr. Res 7:319–325
2. Heaney, RP. Factors influencing the measurement of bioavailability, taking calcium as a model J Nutr 2001; 131(4): 1344S–1348S.
3. Srinivasan, VS. Bioavailability of nutrients: a practical approach to in vitro demonstration of the availability of nutrients in multivitamin–mineral combination products. J Nutr 2001; 131(4): 1349S–1350S.
4. Pressman, P. et al 2017 Bioavailability of micronutrients obtained from supplements and food: A survey and case study of the polyphenols. SAGE JOURNALS https://doi.org/10.1177/2397847317696366.
5. BATES, C.J. & HESEKER, H. 1992 HUMAN BIOAVAILABILITY OF VITAMINS Nutrition Research Reviews: 7, 93-127
6. J. A. CAMPBELL, A. B. MORRISON 1963 The American Journal of Clinical Nutrition, Volume 12, Issue 3, March 1963, Pages 162–169.
7. Stephen W. Hoag, Ajaz S. Hussain 2001The Journal of Nutrition, 131:4, 1389S–1391S
8. Daniel Markl and J. Axel Zeitler A Review of Disintegration Mechanisms and Measurement Techniques Pharm Res. 2017; 34(5): 890–917
9. , V. Srini Srinivasan 2001 The Journal of Nutrition, 131: 4, 1349S–1350S.
10. Shangraw RF 1990 Pharmacopeial Forum 15:751-758
11. Carr, C. J. & Shangraw, R. F. (1987) Nutritional and pharmaceutical aspects of calcium supplementation. Am. Pharm. NS27:54–57.
12. Heaney, R. P., Dowell, M. S. & Barger-Lux, M. J. (1999) Absorption of calcium as the carbonate and citrate salts, with some observations on method. Osteoporos. Int. 9:19–23.
13. Löbenberg, R., Steinke, W. (2006) Investigation of vitamin and mineral tablets and capsules on the Canadian market. J Pharm Pharmaceut Sci. 9(1):40-49
14. Gupta, S. et al 2013 Formulation Strategies to Improve the Bioavailability of Poorly Absorbed Drugs with Special Emphasis on Self-Emulsifying Systems ISRN Pharm. 2013; 2013: 848043.